Spiroindolon KAE609 dla malarii Falciparum i Vivax

KAE609 (cipargamin, dawniej NITD609, Novartis Institute for Tropical Diseases) jest nowym syntetycznym analogiem antymarozy spiroindolonu o silnie zależnej od dawki aktywności przeciwmalarycznej przeciw plciowemu i płciowemu stadiom Plasmodium falciparum. Metody
Przeprowadziliśmy 2-fazowe, otwarte badanie w trzech ośrodkach w Tajlandii, aby ocenić profil skuteczności przeciwmalarycznej, bezpieczeństwo i profil działań niepożądanych KAE609, w dawce 30 mg na dobę przez 3 dni, w dwóch kolejnych kohortach dorosłych z niepowikłana malaria P. vivax (10 pacjentów) lub malaria P. falciparum (11). Read more „Spiroindolon KAE609 dla malarii Falciparum i Vivax”

Spiroindolon KAE609 dla malarii Falciparum i Vivax AD 2

Doustne dawkowanie uzyskanego syntetycznego kandydata na spirotetrahydro-karbolinę KAE609 (cipargamin, dawniej NITD609, Novartis Institute for Tropical Diseases) zapewniało jednodawkowe wyleczenie w modelu grypy P. benerghei z malarią we krwi. Spiroindolony hamują PfATP4, a pasożytnicza błona plazmatyczna Na + -ATPazy, która reguluje homeostazę sodową i osmotyczną. In vitro, KAE609 wykazuje silne działanie zarówno na etapie bezpłciowym, jak i seksualnym pasożyta malarii. Read more „Spiroindolon KAE609 dla malarii Falciparum i Vivax AD 2”

Dlugoterminowa smiertelnosc z powodu raka jelita grubego po usunieciu gruczolaka AD 5

Jeśli testy statystyczne były dwustronne, a wartości P mniejsze niż 0,05 uważano za wskazujące na istotność statystyczną. Test Graya przeprowadzono przy użyciu oprogramowania R, wersja 3.0.2 (R Development Core Team). Oprogramowanie Stata, wersja 13.1 (StataCorp), zostało użyte do wszystkich innych analiz. Wyniki
Charakterystyka kohorty gruczolakowatej
Charakterystyka pacjentów po gruntownym usunięciu gruczolaka. Read more „Dlugoterminowa smiertelnosc z powodu raka jelita grubego po usunieciu gruczolaka AD 5”

Dlugoterminowa smiertelnosc z powodu raka jelita grubego po usunieciu gruczolaka AD 7

Wielokrotne gruczolaki, dysplazja wysokiego stopnia i kosmki były predykatorami istotnego (31 do 45%) wzrostu umieralności na raka jelita grubego. Dyskusja
Nasze badanie wykazało, że pacjenci, u których wykonano usunięcie gruczolaków niskiego ryzyka, mieli mniejsze ryzyko zgonu z powodu raka jelita grubego. To zmniejszenie ryzyka osiągnięto w czasie, gdy kolonoskopia inwigilacyjna nie była zalecana dla tych pacjentów. W związku z tym polipektomia mogła wyeliminować każdy wzrost ryzyka zgonu z powodu raka jelita grubego związanego z gruczolakami niskiego ryzyka. Read more „Dlugoterminowa smiertelnosc z powodu raka jelita grubego po usunieciu gruczolaka AD 7”

Dlugoterminowa smiertelnosc z powodu raka jelita grubego po usunieciu gruczolaka AD 9

Nadmiar śmiertelności z powodu raka jelita grubego i śmiertelność z wszystkich przyczyn u pacjentów po usunięciu gruczolaka nie zostały dostatecznie zbadane. Nasze badanie rozszerza najnowsze odkrycia z National Polyp Study. Potwierdzamy, że ryzyko zgonu z powodu raka jelita grubego po usunięciu gruczolaka jest podobne do ryzyka zgonu z powodu raka okrężnicy w populacji ogólnej. National Polyp Study, z niewielką liczbą zgonów z powodu raka jelita grubego (12, w porównaniu z 383 w tym badaniu), nie był w stanie rozwinąć istotnych różnic w kohortach badawczych. Read more „Dlugoterminowa smiertelnosc z powodu raka jelita grubego po usunieciu gruczolaka AD 9”

Obwodowe obwody otyłości FTO i brązowienie adipocytów u ludzi..

Próbka obejmowała również 48 uczestników, którzy byli homozygotyczni pod względem allelu bez markera dla wszystkich trzech z tych wariantów (określanych dalej jako nośniki z allelem nie-ryzykowanym). Pierwotne hodowle komórkowe wykorzystano do przygotowania mitochondrialnego i jądrowego matrycowego RNA, ilościowej analizy ekspresji genów łańcuchowej polimerazy (PCR), testów funkcji mitochondriów i termogenezy, określenia szybkości lipolizy, małego knockdownu z udziałem interferującego RNA, doksycykliny. mediowana nadekspresja oraz edycja genomu CRISPR-Cas9. Ponadto uzyskano całą tkankę tłuszczową i komórki progenitorowe pochodzące z tkanki tłuszczowej, a RNA wyizolowano z drugiej europejskiej grupy nietransgenizowanych uczestników, w tym 12 ciężko otyłych pacjentów (BMI, 35 do 52), którzy przechodzili operację bariatryczną i 22 zdrowych nieobywatelskich uczestników ( BMI, 18 do 28), którzy byli poddawani planowej operacji. Otrzymaliśmy zgodę lokalnych komisji etycznych w Niemczech, Norwegii i Szwecji. Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną zgodę. Projekt badania
Zastosowaliśmy techniki epigenomiki, genomiki porównawczej, genetyki ludzkiej, edycji genomu i ukierunkowanych zakłóceń w próbkach od pacjentów i myszy, aby przeanalizować obwody regulacyjne i mechanistyczne podstawy locus związanego z otyłością FTO. Read more „Obwodowe obwody otyłości FTO i brązowienie adipocytów u ludzi..”

Obwodowe obwody otyłości FTO i brązowienie adipocytów u ludzi cd 8

Zmiana pojedynczego nukleotydu T-to-C zwiększała poziomy aktywności wzmacniacza dla segmentów 10 kb i kb wyśrodkowanych na wariancie, zarówno w orientacji, jak i w górę i w dół od początku transkrypcji, co wskazywało na wzrost aktywności wzmacniacza w asocjacji. z allelem ryzyka rs1421085 (ryc. S6C i S6D w dodatkowym dodatku). Aby ocenić wpływ wariantu na wiązanie regulatora, wykorzystano analizę ruchliwości elektroforetycznej (EMSA) ekstraktu jądrowego adipocytów z sondami dla allelu ryzyka i allelu bez ryzyka rs1421085. Znaleźliśmy wiązanie dla allelu bez markera T, który nie posiadał aktywności wzmacniacza, ale nie wiązało się z allelem ryzyka, C; wskazało to, że zwiększona aktywność wzmacniacza powiązana z allelem ryzyka jest prawdopodobnie spowodowana utratą wiązania represora, a nie wzmocnieniem wiązania aktywatora (Fig. S6E w Dodatku Uzupełniającym).
Przeanalizowaliśmy przerywane motywy i ekspresję regulatora, aby zidentyfikować potencjalne regulatory wstępne. Read more „Obwodowe obwody otyłości FTO i brązowienie adipocytów u ludzi cd 8”

Inaktywacja mutacji PAPSS2 u pacjenta z przedwczesnym Pubarche ad 7

Paternowo odziedziczona mutacja T48R znajduje się w bezpośrednim sąsiedztwie struktury pętli P w domenie kinazy APS, regionu zidentyfikowanego jako krytyczny dla aktywności enzymatycznej26. Wykryliśmy resztkową aktywność około 6% dla tego mutanta, co może być wystarczające do wyjaśnienia różnica w nasileniu fenotypu kości między naszym pacjentem a pakistańską rodziną. Nie ma dostępnych informacji na temat zaawansowania kostnego lub potencjalnego fenotypu nadmiaru androgenu u pakistańskich krewnych, ponieważ dotknięci nim pacjenci mieszkają na granicy pakistańsko-afgańskiej, obszaru trudnego do zdobycia; zespół badawczy15 miał ograniczony dostęp do członków rodziny płci żeńskiej (Cohn DH, University of California w Los Angeles: komunikacja osobista). Dlatego u chorych kobiet nie można było stwierdzić fenotypu klinicznego dotyczącego objawów nadmiaru androgenów. Matka naszego pacjenta, heterozygotyczny nosiciel całkowicie inaktywującej mutacji R329X, opisała historię sugerującą łagodny zespół policystycznych jajników, chociaż nie przeprowadzono formalnych badań endokrynologicznych u żadnego z rodziców. Read more „Inaktywacja mutacji PAPSS2 u pacjenta z przedwczesnym Pubarche ad 7”

Inaktywacja mutacji PAPSS2 u pacjenta z przedwczesnym Pubarche ad 6

Wyniki testu potwierdziły inaktywujący charakter mutacji, bez wykrywalnej aktywności dla R329X lub S475X i tylko niewielką resztkową aktywność dla T48R (6,0 . 0,6% aktywności PAPSS2 typu dzikiego) (Figura 2C). Analiza strukturalna wykazała, że obie mutacje nonsensowne powodują znaczne obcięcie domeny sulfurylazy ATP, podczas gdy mutacja missens T48R wpływa na domenę kinazy APS białka PAPSS2 (figura 2D). Dyskusja
Zidentyfikowaliśmy złożone mutacje heterozygotyczne w PAPSS2, które z dużym prawdopodobieństwem stanowią nową monogenną korowo-nadnerczową przyczynę nadmiaru androgenów. PAPSS2 koduje ludzką syntazę PAPS 2, która generuje PAPS, donor siarczanu wymagany do sulfonowania DHEA do DHEAS przez sulfotransferazę DHEA (SULT2A1) .14 U ludzi, DHEAS jest najobficiej występującym w obiegu steroidem. Read more „Inaktywacja mutacji PAPSS2 u pacjenta z przedwczesnym Pubarche ad 6”