Genetyczna ewolucja czerniaka z prekursorowych zmian..

Niebieskie linie odpowiadają spodziewanej częstotliwości allelicznej klonalnej mutacji heterozygotycznej po uwzględnieniu zanieczyszczenia komórek zrębowych, z cieniowaniem pokazującym przedziały ufności. W panelu C mapa termiczna przedstawia zmniejszenie liczby kopii (niebieski) i wzrost (czerwony) dla każdej próbki (wierszy) w całym genomie, z zaznaczonymi granicami chromosomów. Wstawiony wykres rozproszenia pokazuje liczbę kopii w bin (szare punkty danych); Segmenty wywoływane przy użyciu algorytmu cyklicznej segmentacji binarnej (CBS) są nakładane na pomarańczowo. Pojemniki zachodzące na CDKN2A oznaczone są kolorem czerwonym. W panelu D odchylenie od oczekiwanego stosunku allelicznego 0,5: 0,5 heterozygotycznych heterozygotycznych polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNP) jest nanoszone na osi y i uporządkowane przez pozycję każdego SNP w genomie na osi x. Strata heterozygotyczności chromosomu 9 (CDKN2A) jest zaznaczona kolorem fioletowym. Jak pokazano w Tablicy E, fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH) i analiza immunohistochemiczna (IHC) dla przeciwciała p16 potwierdziły skokowy spadek CDKN2A w stosunku do sondy kontrolnej i skokowe zmniejszenie p16 przy przejściu do czerniaka. Read more „Genetyczna ewolucja czerniaka z prekursorowych zmian..”

Wemurafenib w wielu nowotworach typu Nonmelanoma z mutacjami BRAF V600 cd 8

Brak odpowiedzi w kohorcie pacjentów z rakiem jelita grubego, którzy otrzymali monoterapię wemurafenibem, podkreśla tę możliwość. Chociaż precyzja przedstawionych tutaj szacunków częstości odpowiedzi jest ograniczona przez małe rozmiary próbek, wskaźniki w kilku kohortach, w tym anaplastyczne nowotwory tarczycy i cholangiocarcinoma, wydają się być niższe niż częstość zgłaszana dla czerniaka skóry. Dane te pokazują, że typy nowotworów zmutowanych w modelu BRAF V600 nie reagują jednolicie na terapię celowaną BRAF. Ważną implikacją jest to, że konwencjonalna nozologia nowotworów oparta na miejscu narządu (z podtypami molekularnymi) nie może być w pełni zastąpiona nozologią molekularną (np. Nowotwory z mutacją BRAF). Adaptacyjny charakter badań koszykowych pozwala badaczom na szybką ocenę nowych podejść terapeutycznych opartych na ważnych odkryciach laboratoryjnych. W przypadku raka jelita grubego zmieniliśmy wyniki badania, aby ocenić bezpieczeństwo i skuteczność skojarzonego leczenia wemurafenibem i cetuksymabem z powodu początkowego rozczarowania wynikami stosowania wemurafenibu w monoterapii. Read more „Wemurafenib w wielu nowotworach typu Nonmelanoma z mutacjami BRAF V600 cd 8”

Obwodowe obwody otyłości FTO i brązowienie adipocytów u ludzi cd 10

Nieedukowane adipocyty z nośnika z allelem ryzyka miały szczyt w ekspresji IRX3 i IRX5 podczas dni 0 i 2 różnicowania preadipocytów w adipocyty; ekspresja podczas wczesnego różnicowania została zredukowana do poziomów alleli bez ryzyka przez edycję rs1421085, która wskazała przyczynową rolę rs1421085 w programach ekspresji genów rozwojowych (Figura 5A). Przyczynowa rola rs1421085 znalazła dalsze odzwierciedlenie w znaczącym wzroście ekspresji regulatorów termogenezy (ADRB3, DIO2, PGC1A i UCP1) i markerów mitochondrialnych (NDUFA10, COX7A i CPT1) w różnicujących preadipocytach (Figura 5B), co wskazuje, że C-to-T edycji allelu ryzyka uratowanych programów regulacyjnych termogenezy. Na koniec oceniliśmy rolę edycji rs1421085 w sygnaturach komórkowych otyłości poprzez kwantyfikację różnic fenotypowych między edycjonowanymi i nieedytowanymi adipocytami. Przyczyną przyczynową w regulacji bilansu energetycznego jest fakt, że uwalnianie Rs1421085 w edytowanych adipocytach z C-to-T prowadziło do zmniejszenia ekspresji genów w przypadku magazynowania lipidów i markerów lipolitycznych (ryc. S2E i S8A w dodatkowym dodatku) wzrost o współczynnik 4 w podstawowej przemianie materii i zużyciu tlenu w komórkach .-adrenergicznych oraz o 7-krotny wzrost w termogenezie (ryc. 5C i ryc. S7B w dodatkowym dodatku). Read more „Obwodowe obwody otyłości FTO i brązowienie adipocytów u ludzi cd 10”

Obwodowe obwody otyłości FTO i brązowienie adipocytów u ludzi cd 9

Te wyniki sugerują, że wariant otyłości FTO działa poprzez przerwanie wiązania ARID5B w haplotypie ryzyka, prowadząc do utraty represji, zwiększenia aktywności wzmacniacza i wzrostu ekspresji IRX3 i IRX5 (Fig. S6M w Dodatku Uzupełniającym).
C-to-T Edycja wariantu ryzyka rs1421085 i wpływu na termogenezę
Ukierunkowana technologia edycji genomu z udziałem CRISPR-Cas929 umożliwia testowanie fenotypowego efektu zmiany przewidywanego nukleotydu przyczynowego rs1421085 w jego endogennym kontekście genomowym, w oderwaniu od innych genetycznych wariantów powiązanych z otyłością w tym samym haplotypie. Zastosowaliśmy CRISPR-Cas9 w pierwotnych preadipocytach z dwoma oddzielnymi przewodnikowymi RNA, jednym dla rs1421085 Ratowanie C-to-T przerwania motywu ARID5B u nosicieli ryzyka-allelu i jednym dla rozerwania rs1421085 T-to-C motywu ARID5B w nie-ryzyku. allele carriers.
Najpierw oceniliśmy wpływ edycji rs1421085 na poziomy ekspresji IRX3 i IRX5. Zaczynając od preadipocytów nośnika z allelem nie-gatunkowym, edycja T-to-C podwoiła ekspresję endogennego IRX3 i IRX5 do poziomów obserwowanych w nosicielach ryzyka-allelu; poczynając od edytowanych preadipocytów, C-to-T ponownej edycji z powrotem do allelu bez markera przywróconego niski poziom ekspresji (Figura 4C). Read more „Obwodowe obwody otyłości FTO i brązowienie adipocytów u ludzi cd 9”