Obwodowe obwody otyłości FTO i brązowienie adipocytów u ludzi

Badania asocjacyjne z genomewidem mogą być wykorzystywane do identyfikacji regionów genomicznych istotnych z punktu widzenia choroby, ale interpretacja danych jest trudna. Region FTO ma najsilniejszy związek genetyczny z otyłością, ale mechaniczna podstawa tego związku pozostaje nieuchwytna. Metody
Przeanalizowaliśmy dane epigenomiczne, aktywność alleliczną, konserwację motywów, ekspresję regulatora i wzorce koekspresji genów, w celu wycięcia obwodów regulacyjnych i mechanistycznej podstawy związku między regionem FTO a otyłością. Potwierdziliśmy nasze przewidywania za pomocą ukierunkowanych zaburzeń w próbkach od pacjentów i myszy oraz endogennej edycji genomu CRISPR-Cas9 w próbkach od pacjentów.
Wyniki
Nasze dane wskazują, że allel FTO związany z otyłością tłumi termogenezę mitochondrialną w komórkach prekursorowych adipocytów w sposób autonomiczny względem tkanki. Wariant pojedynczego nukleotydu rs1101085 T-to-C zakłóca konserwatywny motyw represora ARID5B, co prowadzi do derepresji silnego wzmacniacza preadipocytów i podwojenia ekspresji IRX3 i IRX5 podczas wczesnego różnicowania adipocytów. Powoduje to autonomiczne dla komórki przejście rozwojowe od rozpraszających energię beżowych (brite) adipocytów do białych adipocytów przechowujących energię, z redukcją termogenezy mitochondrialnej o współczynnik 5, jak również wzrostem magazynowania lipidów. Read more „Obwodowe obwody otyłości FTO i brązowienie adipocytów u ludzi”

Obwodowe obwody otyłości FTO i brązowienie adipocytów u ludzi cd 6

Nosiciele allelu ryzyka mieli zwiększoną wielkość adipocytów, zmniejszoną zawartość mitochondrialnego DNA i utratę odpowiedzi UCP1 na bodziec .-adrenergiczny lub ekspozycję na zimno (Figura 3B i 3C, oraz Fig. S2F w dodatkowym dodatku), jak również oporność na izoproterenol -pośrednio rozprzęgane, obniżone podstawowe zużycie tlenu i zmniejszenie termogenezy mitochondrialnej o współczynnik 5 (ryc. S2G w dodatkowym dodatku); wskazywało to na nadmierną akumulację trójglicerydów, zmniejszoną zdolność oksydacyjną mitochondriów, zmniejszone białe brązowienie adypocytów i zmniejszoną termogenezę. Adipocyte-autonomiczne efekty IRX3 i IRX5 na bilans energetyczny
Następnie określiliśmy ilościowo wpływ, jaki manipulacja ekspresją IRX3 i IRX5 miała na termogenezę w pierwotnych preadipocytach, które wyizolowano zarówno z nosicieli alleli ryzyka, jak i nosicieli alleli nieriskich. W preadipocytach z nosicieli alleli ryzyka, IRX3 i IRX5 przywracały zużycie tlenu i reakcję termogenezy na poziomy pozabiegowe, zwiększały termogenezę o współczynnik 7 (Figura 3D) i przywracały poziomy ekspresji UCP1 (Fig. S3A w Dodatku Uzupełniającym). W preadipocytach z nosicieli alleli nieriskich, nadekspresja IRX3 i IRX5 zmniejszała podstawowe oddychanie i termogenezę do poziomów allelu ryzyka (z termogenezą zmniejszoną o czynnik 8) (Figura 3D) i zmniejszała ekspresję UCP1, innych regulatorów funkcji mitochondriów i termogenezy (PGC1A, PGC1B i PRDM16) i receptora .-adrenergicznego (ADRB3), który reguluje również programy termogenezy niezależne od UCP1 (Fig. Read more „Obwodowe obwody otyłości FTO i brązowienie adipocytów u ludzi cd 6”

Wemurafenib w wielu nowotworach typu Nonmelanoma z mutacjami BRAF V600..

Projekt badania i kohorty. Wszystkie inne grupy obejmowały raka szyjki macicy, guzy mózgu, raka głowy i szyi, raka przełyku i żołądka, raka trzustki, mięsaka i raka nieznanego pierwotnego typu. Kohorta raka piersi została zamknięta z powodu niewystarczającego przyrostu; pojedynczy pacjent z rakiem piersi został włączony do kohorty wszystkich innych na potrzeby tego raportu. Rak jajnika i kohorty szpiczaka mnogiego nie miały wystarczającej liczby pacjentów do analizy stopnia 1. i dlatego nie poddano ich analizie formalnej. Wstępne wyniki skuteczności dla tych kohort są zawarte w wynikach dla kohorty wszystkich pozostałych dla celów niniejszego raportu. ECD / LCH oznacza chorobę Erdheima-Chestera lub histiocytozę komórek Langerhansa i niedrobnokomórkowego raka płuc NSCLC. Read more „Wemurafenib w wielu nowotworach typu Nonmelanoma z mutacjami BRAF V600..”

Wemurafenib w wielu nowotworach typu Nonmelanoma z mutacjami BRAF V600.

Duża liczba zaangażowanych typów nowotworów, niska częstotliwość mutacji BRAF V600 oraz rzadkość niektórych nowotworów utrudniają prowadzenie badań specyficznych dla choroby. Aby rozwiązać tę ważną, niezaspokojoną potrzebę kliniczną, zaprojektowaliśmy niezależne od histologii, elastyczne, wczesne badanie woreczków wczesnej fazy 2 wemurafenibu u pacjentów z nowotworami niezwiązanymi z wirusem nosiciela, z mutacjami BRAF V600. Ten projekt badania pozwala na zapisanie pacjentów z różnymi rodzajami raka. Nasze badanie obejmowało sześć kohort pacjentów z wcześniej określonymi nowotworami (niedrobnokomórkowy rak płuca, rak jajnika, rak jelita grubego, rak dróg żółciowych, rak sutka i szpiczak mnogi), a także siódmy (wszystkie inne) kohorty, które pozwoliły na rejestrację pacjentów z jakimkolwiek innym rakiem pozytywnym mutacją BRAF V600. Protokół pozwolił na przeanalizowanie dodatkowych kohort specyficznych dla nowotworu, jeśli do kohorty wszystkich pozostałych włączono wystarczającą liczbę pacjentów. Pacjenci z brodawkowatym rakiem tarczycy oraz z białaczką włośniakową zostali wykluczeni, ponieważ ogólna częstość występowania mutacji BRAF V600 w tych nowotworach jest wystarczająco wysoka, aby uzasadnić badania dotyczące choroby. Celem tego badania było zidentyfikowanie obiecujących sygnałów aktywności w poszczególnych typach nowotworów, które mogłyby następnie zostać ostatecznie zbadane. Read more „Wemurafenib w wielu nowotworach typu Nonmelanoma z mutacjami BRAF V600.”

Inaktywacja mutacji PAPSS2 u pacjenta z przedwczesnym Pubarche ad 7

Paternowo odziedziczona mutacja T48R znajduje się w bezpośrednim sąsiedztwie struktury pętli P w domenie kinazy APS, regionu zidentyfikowanego jako krytyczny dla aktywności enzymatycznej26. Wykryliśmy resztkową aktywność około 6% dla tego mutanta, co może być wystarczające do wyjaśnienia różnica w nasileniu fenotypu kości między naszym pacjentem a pakistańską rodziną. Nie ma dostępnych informacji na temat zaawansowania kostnego lub potencjalnego fenotypu nadmiaru androgenu u pakistańskich krewnych, ponieważ dotknięci nim pacjenci mieszkają na granicy pakistańsko-afgańskiej, obszaru trudnego do zdobycia; zespół badawczy15 miał ograniczony dostęp do członków rodziny płci żeńskiej (Cohn DH, University of California w Los Angeles: komunikacja osobista). Dlatego u chorych kobiet nie można było stwierdzić fenotypu klinicznego dotyczącego objawów nadmiaru androgenów. Matka naszego pacjenta, heterozygotyczny nosiciel całkowicie inaktywującej mutacji R329X, opisała historię sugerującą łagodny zespół policystycznych jajników, chociaż nie przeprowadzono formalnych badań endokrynologicznych u żadnego z rodziców. Read more „Inaktywacja mutacji PAPSS2 u pacjenta z przedwczesnym Pubarche ad 7”

Inaktywacja mutacji PAPSS2 u pacjenta z przedwczesnym Pubarche ad 5

Ekspresja swoista wobec tkanki i ocena funkcjonalna systemu siarczanowania DHEA. Panel A pokazuje specyficzną tkankowo ekspresję mRNA systemu siarczanowania DHEA, w tym sulfotransferazy DHEA (SULT2A1), syntazy PAPS (PAPSS1) i syntazy PAPS 2 (PAPSS2), z wariantami splicingu PAPSS2a i PAPSS2b. W panelu B, schematyczne przedstawienie układu siarczanowania DHEA, PAPSS2 generuje PAPS będący donorem siarczanowym poprzez kolejne aktywności sulfurylazy ATP i kinazy APS. Sulfotransferaza DHEA (SULT2A1) wymaga PAPS do wydajnego sulfonowania DHEA. Nieskoniugowane cząsteczki DHEA są ostatecznie przekształcane w aktywne androgeny. Read more „Inaktywacja mutacji PAPSS2 u pacjenta z przedwczesnym Pubarche ad 5”

Ablacja częstotliwości radiowej w przełyku Barretta z dysplazją czesc 4

Cewnik do ablacji wprowadził cylindryczny balon, który był napompowany, doprowadzając elektrody do kontaktu z przełykową wykładziną. Następnie dostarczono ustaloną ilość energii (12 J i 40 W na centymetr kwadratowy). W przypadku odcinków przełyku Barretta, które miały więcej niż 3 cm długości, cewnik został ponownie ustawiony, a pozostały przełyk Barretta został usunięty w 3-centymetrowych odstępach. Cewnik został usunięty, koagulacyjne resztki oczyszczono ze strefy ablacji i elektrod, a nienormalną tkankę ponownie usunięto (szczegóły, patrz wideo, dostępne z pełnym tekstem tego artykułu na). Pacjenci, którzy otrzymywali ablację z częstością radiową i mieli pozostały przełyk Barretta podczas kolejnych wizyt, byli leczeni za pomocą ogniskowego urządzenia do ablacji (HALO90) (ryc. Read more „Ablacja częstotliwości radiowej w przełyku Barretta z dysplazją czesc 4”

Ablacja częstotliwości radiowej w przełyku Barretta z dysplazją cd

Randomizacja była stratyfikowana w zależności od stopnia dysplazji (o niskim lub wysokim stopniu złośliwości) i długości przełyku Barretta (<4 cm lub od 4 do 8 cm), patrząc na endoskopię. Wszyscy pacjenci przeszli górną endoskopię, intubację przełyku z cewnikiem do badań, pomiar średnicy wewnętrznej przełyku, 15 i przypisanie w kierunku okołozabiegowym do grupy badanej z wykorzystaniem generowanej komputerowo sekwencji randomizacji blokowej. Wśród pacjentów w grupie ablacyjnej usunięto cały segment przełyku Barretta. Wśród osób w grupie kontrolnej cewnik do badań usunięto i procedurę zakończono. Pacjenci w grupie ablacyjnej mogli otrzymać maksymalnie cztery sesje ablacji, wykonywane na początku badania i po 2, 4 i 9 miesiącach. Read more „Ablacja częstotliwości radiowej w przełyku Barretta z dysplazją cd”

Masa gardłowa u pacjenta z chłoniakiem z komórek B

84-letni mężczyzna miał izolowane uczucie guza w gardle i trudności w połykaniu, które rozwinęło się w ciągu kilku miesięcy. Rok wcześniej pacjent otrzymał diagnozę chłoniaka z pachwinowymi węzłami chłonnymi, które były leczone za pomocą terapii skojarzonej CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon). Terapia ta spowodowała częściową remisję chłoniaka. Fizyczne badanie wykazało masę w tylnej części gardła. Obecność limfadenopatii szyjnej i pachwinowej była obecna; nie obserwowano powiększenia wątroby, a rozmaz krwi obwodowej był prawidłowy. Read more „Masa gardłowa u pacjenta z chłoniakiem z komórek B”

Ablacja częstotliwości radiowej w przełyku Barretta z dysplazją ad 8

Nasze dane pokazują, że większość pacjentów, którzy byli poddani ablacji z użyciem fal radiowych, miała całkowitą eradykację metaplazji jelitowej i dysplazji oraz zmniejszone ryzyko progresji choroby po 12 miesiącach. Nasz plan a priori polegał na analizie eradykacji dysplazji, stratyfikowanej według stopnia dysplazji w punkcie wyjściowym, na podstawie hipotezy, że dysplazja wysokiego stopnia może być trudniejsza do wykorzenienia niż dysplazja niskiego stopnia. Jednak zaobserwowaliśmy podobne wskaźniki całkowitej eradykacji dysplazji w obu podgrupach (90,5% u chorych z dysplazją małego stopnia i 81,0% u osób z dysplazją wysokiego stopnia). Te wysokie wskaźniki całkowitej eradykacji wiązały się ze zmniejszeniem częstości występowania dysplazji i zmniejszeniem ryzyka raka przełyku w grupie z ablacją, w porównaniu z grupą kontrolną. Nasze stwierdzenie zmniejszonej zapadalności na raka w grupie ablacyjnej należy traktować z ostrożnością. Read more „Ablacja częstotliwości radiowej w przełyku Barretta z dysplazją ad 8”