Obwodowe obwody otyłości FTO i brązowienie adipocytów u ludzi cd 10

Nieedukowane adipocyty z nośnika z allelem ryzyka miały szczyt w ekspresji IRX3 i IRX5 podczas dni 0 i 2 różnicowania preadipocytów w adipocyty; ekspresja podczas wczesnego różnicowania została zredukowana do poziomów alleli bez ryzyka przez edycję rs1421085, która wskazała przyczynową rolę rs1421085 w programach ekspresji genów rozwojowych (Figura 5A). Przyczynowa rola rs1421085 znalazła dalsze odzwierciedlenie w znaczącym wzroście ekspresji regulatorów termogenezy (ADRB3, DIO2, PGC1A i UCP1) i markerów mitochondrialnych (NDUFA10, COX7A i CPT1) w różnicujących preadipocytach (Figura 5B), co wskazuje, że C-to-T edycji allelu ryzyka uratowanych programów regulacyjnych termogenezy. Na koniec oceniliśmy rolę edycji rs1421085 w sygnaturach komórkowych otyłości poprzez kwantyfikację różnic fenotypowych między edycjonowanymi i nieedytowanymi adipocytami. Przyczyną przyczynową w regulacji bilansu energetycznego jest fakt, że uwalnianie Rs1421085 w edytowanych adipocytach z C-to-T prowadziło do zmniejszenia ekspresji genów w przypadku magazynowania lipidów i markerów lipolitycznych (ryc. S2E i S8A w dodatkowym dodatku) wzrost o współczynnik 4 w podstawowej przemianie materii i zużyciu tlenu w komórkach .-adrenergicznych oraz o 7-krotny wzrost w termogenezie (ryc. 5C i ryc. S7B w dodatkowym dodatku). Read more „Obwodowe obwody otyłości FTO i brązowienie adipocytów u ludzi cd 10”

Obwodowe obwody otyłości FTO i brązowienie adipocytów u ludzi cd 9

Te wyniki sugerują, że wariant otyłości FTO działa poprzez przerwanie wiązania ARID5B w haplotypie ryzyka, prowadząc do utraty represji, zwiększenia aktywności wzmacniacza i wzrostu ekspresji IRX3 i IRX5 (Fig. S6M w Dodatku Uzupełniającym).
C-to-T Edycja wariantu ryzyka rs1421085 i wpływu na termogenezę
Ukierunkowana technologia edycji genomu z udziałem CRISPR-Cas929 umożliwia testowanie fenotypowego efektu zmiany przewidywanego nukleotydu przyczynowego rs1421085 w jego endogennym kontekście genomowym, w oderwaniu od innych genetycznych wariantów powiązanych z otyłością w tym samym haplotypie. Zastosowaliśmy CRISPR-Cas9 w pierwotnych preadipocytach z dwoma oddzielnymi przewodnikowymi RNA, jednym dla rs1421085 Ratowanie C-to-T przerwania motywu ARID5B u nosicieli ryzyka-allelu i jednym dla rozerwania rs1421085 T-to-C motywu ARID5B w nie-ryzyku. allele carriers.
Najpierw oceniliśmy wpływ edycji rs1421085 na poziomy ekspresji IRX3 i IRX5. Zaczynając od preadipocytów nośnika z allelem nie-gatunkowym, edycja T-to-C podwoiła ekspresję endogennego IRX3 i IRX5 do poziomów obserwowanych w nosicielach ryzyka-allelu; poczynając od edytowanych preadipocytów, C-to-T ponownej edycji z powrotem do allelu bez markera przywróconego niski poziom ekspresji (Figura 4C). Read more „Obwodowe obwody otyłości FTO i brązowienie adipocytów u ludzi cd 9”

Obwodowe obwody otyłości FTO i brązowienie adipocytów u ludzi cd 8

Zmiana pojedynczego nukleotydu T-to-C zwiększała poziomy aktywności wzmacniacza dla segmentów 10 kb i kb wyśrodkowanych na wariancie, zarówno w orientacji, jak i w górę i w dół od początku transkrypcji, co wskazywało na wzrost aktywności wzmacniacza w asocjacji. z allelem ryzyka rs1421085 (ryc. S6C i S6D w dodatkowym dodatku). Aby ocenić wpływ wariantu na wiązanie regulatora, wykorzystano analizę ruchliwości elektroforetycznej (EMSA) ekstraktu jądrowego adipocytów z sondami dla allelu ryzyka i allelu bez ryzyka rs1421085. Znaleźliśmy wiązanie dla allelu bez markera T, który nie posiadał aktywności wzmacniacza, ale nie wiązało się z allelem ryzyka, C; wskazało to, że zwiększona aktywność wzmacniacza powiązana z allelem ryzyka jest prawdopodobnie spowodowana utratą wiązania represora, a nie wzmocnieniem wiązania aktywatora (Fig. S6E w Dodatku Uzupełniającym).
Przeanalizowaliśmy przerywane motywy i ekspresję regulatora, aby zidentyfikować potencjalne regulatory wstępne. Read more „Obwodowe obwody otyłości FTO i brązowienie adipocytów u ludzi cd 8”

Obwodowe obwody otyłości FTO i brązowienie adipocytów u ludzi cd 7

Fenotypowe efekty represji Irx3 u myszy P2-Irx3DN były również silniejsze niż u myszy z nokautem Irx3 w całym ciele, co sugerowało potencjalne dominujące działanie represorowe w adipocytach lub innych tkankach i były niezależne od ekspresji genu Fto, która nie uległa zmianie (Fig. S4P i S4R w dodatkowym dodatku). Nasze odkrycia wskazują, że zarówno Irx3, jak i Irx5 mają role autonomiczne względem komórek: manipulacja Irx3 i Irx5 doprowadziła do różnic bilansu energetycznego w trzech modelach komórek mysich, w tym adipocytach pochodzących z zarodkowych fibroblastów myszy, białych preadipocytach 3T3-L1 i .-adrenergicznych stymulowane beadowe preadipocyty ME3 (ryc. S5 w dodatku uzupełniającym). W każdym przypadku nasze wyniki wskazują, że Irx3 i Irx5 indukowały akumulację lipidów adipocytów i stłumiły termogenezę w sposób niezależny od komórki.
Określenie wariantu przyczynowego i zaburzenie represji przez ARID5B
Rysunek 4. Rycina 4. Read more „Obwodowe obwody otyłości FTO i brązowienie adipocytów u ludzi cd 7”

Wemurafenib w wielu nowotworach typu Nonmelanoma z mutacjami BRAF V600 cd 5

Osiemdziesiąt dziewięć procent pacjentów otrzymało co najmniej jedną wcześniejszą linię terapii. Dziewięćdziesiąt pięć pacjentów otrzymywało wemurafenib w monoterapii, a 27 pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy otrzymało wemarmafenib i terapię skojarzoną cetuksymabem. Skuteczność
Tabela 2. Tabela 2. Wstępna najlepsza odpowiedź według kohorty 2. Rysunek 2. Maksymalna zmiana procentowa od wartości początkowej w sumie średnic docelowych uszkodzeń. Read more „Wemurafenib w wielu nowotworach typu Nonmelanoma z mutacjami BRAF V600 cd 5”

Wemurafenib w wielu nowotworach typu Nonmelanoma z mutacjami BRAF V600 cd..

Zdarzenia niepożądane zostały ocenione przez badaczy terenu zgodnie z ogólnymi kryteriami terminologii dla zdarzeń niepożądanych (CTCAE) National Cancer Institute, wersja 4.0,23 do 28 dnia po zaprzestaniu leczenia. Przestudiuj badanie
Badanie zostało zaprojektowane przez komitet sterujący we współpracy z zespołem F. Hoffmanna-La Roche (sponsora) i zostało przeprowadzone zgodnie z wytycznymi Deklaracji Helsińskiej i Dobrej Praktyki Klinicznej. Instytucjonalna komisja rewizyjna lub komitet ds. Etyki w zakresie badań naukowych w każdym ośrodku uczestniczącym zatwierdził protokół. Dane zebrano w każdym miejscu i monitorowano przez sponsora. Pierwszy i ostatni autor napisał pierwszą wersję manuskryptu przy wsparciu przedstawicieli sponsora. Read more „Wemurafenib w wielu nowotworach typu Nonmelanoma z mutacjami BRAF V600 cd..”

Wemurafenib w wielu nowotworach typu Nonmelanoma z mutacjami BRAF V600..

Projekt badania i kohorty. Wszystkie inne grupy obejmowały raka szyjki macicy, guzy mózgu, raka głowy i szyi, raka przełyku i żołądka, raka trzustki, mięsaka i raka nieznanego pierwotnego typu. Kohorta raka piersi została zamknięta z powodu niewystarczającego przyrostu; pojedynczy pacjent z rakiem piersi został włączony do kohorty wszystkich innych na potrzeby tego raportu. Rak jajnika i kohorty szpiczaka mnogiego nie miały wystarczającej liczby pacjentów do analizy stopnia 1. i dlatego nie poddano ich analizie formalnej. Wstępne wyniki skuteczności dla tych kohort są zawarte w wynikach dla kohorty wszystkich pozostałych dla celów niniejszego raportu. ECD / LCH oznacza chorobę Erdheima-Chestera lub histiocytozę komórek Langerhansa i niedrobnokomórkowego raka płuc NSCLC. Read more „Wemurafenib w wielu nowotworach typu Nonmelanoma z mutacjami BRAF V600..”

Wemurafenib w wielu nowotworach typu Nonmelanoma z mutacjami BRAF V600.

Duża liczba zaangażowanych typów nowotworów, niska częstotliwość mutacji BRAF V600 oraz rzadkość niektórych nowotworów utrudniają prowadzenie badań specyficznych dla choroby. Aby rozwiązać tę ważną, niezaspokojoną potrzebę kliniczną, zaprojektowaliśmy niezależne od histologii, elastyczne, wczesne badanie woreczków wczesnej fazy 2 wemurafenibu u pacjentów z nowotworami niezwiązanymi z wirusem nosiciela, z mutacjami BRAF V600. Ten projekt badania pozwala na zapisanie pacjentów z różnymi rodzajami raka. Nasze badanie obejmowało sześć kohort pacjentów z wcześniej określonymi nowotworami (niedrobnokomórkowy rak płuca, rak jajnika, rak jelita grubego, rak dróg żółciowych, rak sutka i szpiczak mnogi), a także siódmy (wszystkie inne) kohorty, które pozwoliły na rejestrację pacjentów z jakimkolwiek innym rakiem pozytywnym mutacją BRAF V600. Protokół pozwolił na przeanalizowanie dodatkowych kohort specyficznych dla nowotworu, jeśli do kohorty wszystkich pozostałych włączono wystarczającą liczbę pacjentów. Pacjenci z brodawkowatym rakiem tarczycy oraz z białaczką włośniakową zostali wykluczeni, ponieważ ogólna częstość występowania mutacji BRAF V600 w tych nowotworach jest wystarczająco wysoka, aby uzasadnić badania dotyczące choroby. Celem tego badania było zidentyfikowanie obiecujących sygnałów aktywności w poszczególnych typach nowotworów, które mogłyby następnie zostać ostatecznie zbadane. Read more „Wemurafenib w wielu nowotworach typu Nonmelanoma z mutacjami BRAF V600.”

Wemurafenib w wielu nowotworach typu Nonmelanoma z mutacjami BRAF V600

Mutacje BRAF V600 występują w różnych nowotworach niezwłaskowych. Podjęliśmy niezależne od histologii badanie fazy 2 koszyka wemurafenibu w nowotworach pozakomórkowych niezwiązanych z mutacją BRAF V600. Metody
Zapisaliśmy pacjentów w sześciu wcześniej określonych kohortach raka; pacjenci ze wszystkimi innymi typami nowotworów byli zapisani do siódmej kohorty. W sumie 122 pacjentów z rakiem pozytywnym pod względem mutacji BRAF V600 było leczonych, w tym 27 pacjentów z rakiem jelita grubego, którzy otrzymywali wemurafenib i cetuksymab. Pierwszorzędowym punktem końcowym była stopa odpowiedzi; drugorzędne punkty końcowe obejmowały bez progresji i całkowite przeżycie.
Wyniki
W kohorcie z niedrobnokomórkowym rakiem płuc odsetek odpowiedzi wynosił 42% (95% przedział ufności [CI], 20 do 67), a mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 7,3 miesiąca (95% CI, 3,5 do 10,8). W kohorcie z chorobą Erdheima-Chestera lub histiocytozą komórek Langerhansa odsetek odpowiedzi wynosił 43% (95% CI, 18 do 71); średni czas leczenia wynosił 5,9 miesiąca (zakres od 0,6 do 18,6), a żaden pacjent nie miał progresji choroby podczas leczenia. Read more „Wemurafenib w wielu nowotworach typu Nonmelanoma z mutacjami BRAF V600”

Zdrowa konkurencja – dlaczego i jak „wybór na plan publiczny” ad

Nowe zasady dotyczące prywatnego ubezpieczenia mogą w pewien sposób zachęcać prywatne plany do koncentrowania się na zapewnieniu wartości. Ale bez publicznego planu jako punktu odniesienia, tworzenia kopii zapasowych i sprawdzania prywatnych planów pozostaną kluczowe problemy na rynku ubezpieczeniowym. Być może najbardziej palącym z tych problemów są gwałtowne koszty. Publiczne ubezpieczenie zdrowotne ma znacznie niższe koszty administracyjne niż prywatne, uzyskuje większe upusty ze względu na swój szeroki zasięg i nie musi zarabiać, jak to czyni wiele prywatnych planów. Co więcej, doświadczenie z Medicare sugeruje, że publiczne ubezpieczenie jest lepiej przygotowane do kontrolowania wydatków w czasie, przy jednoczesnym zachowaniu szerokiego dostępu do opieki.4 Prawie wszystkie inne zaawansowane demokracje przemysłowe polegają znacznie bardziej na publicznym ubezpieczeniu zdrowotnym niż Stany Zjednoczone, a wszystkie mają niższą opiekę zdrowotną. Read more „Zdrowa konkurencja – dlaczego i jak „wybór na plan publiczny” ad”