Idarucizumab do odwrócenia Dabigatran cd 8

Kolejne wzrosty stężeń dabigatranu, które wystąpiły 12 godzin po podaniu idarucyzumabu u 6 pacjentów i 24 godziny po podaniu idarucyzumabu u 16 pacjentów, były również widoczne w postaci zwiększenia czasów krzepnięcia (ryc. 1) i mogą odzwierciedlać redystrybucję pozanaczyniowego dabigatranu. do przedziału wewnątrznaczyniowego. Nie ma pewności, czy pacjenci z taką odpowiedzią skorzystaliby z dodatkowego idarucyzumabu. Mocne strony naszych badań obejmują szerokie kryteria włączenia, prosty projekt badania i potwierdzenie, że normalizacja wyników testów krzepnięcia odzwierciedla odwrócenie dabigatranu poprzez określenie stężenia niezwiązanego leku. Głównym ograniczeniem jest brak grupy kontrolnej. Chociaż niektóre wytyczne zalecają koncentrat kompleksu protrombiny do leczenia poważnego krwawienia u pacjentów leczonych dabigatranem, brakuje wysokiej jakości dowodów na jego skuteczność. Read more „Idarucizumab do odwrócenia Dabigatran cd 8”

Idarucizumab do odwrócenia Dabigatran cd 7

Oprócz 18 zgonów i zdarzeń zakrzepowych, które wystąpiły u 5 pacjentów, do zdarzeń tych należały krwotok z przewodu pokarmowego (u 2 pacjentów) i pooperacyjne zakażenie rany, majaczenie, niewydolność prawej komory i obrzęk płuc (u pacjenta). Niektórzy pacjenci mieli więcej niż jedno zdarzenie. Dyskusja
Badanie RE-VERSE AD przeprowadzono w celu zbadania skuteczności i bezpieczeństwa idarucyzumabu u pacjentów leczonych dabigatranem, u których wystąpiło poważne krwawienie lub wymagano pilnych zabiegów. W większości szpitali brakuje testów na szybką ocenę stężenia dabigatranu poza aktywowanym czasem częściowej tromboplastyny. W związku z tym pacjenci byli zapisywani na podstawie ich historii przyjmowania dabigatranu i założenia, że lek może przyczyniać się do krwawienia lub może zwiększać ryzyko operacji – scenariuszy, które mogą odzwierciedlać praktykę kliniczną.
Idarucyzumab szybko i całkowicie odwrócił działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu u 88% do 98% pacjentów, u których początkowo wystąpił zwiększony czas krzepnięcia. Idarucyzumab wyeliminował potrzebę interwencji u z 3 pacjentów z grupy B, którzy nie poddali się zabiegowi. Read more „Idarucizumab do odwrócenia Dabigatran cd 7”

Idarucizumab do odwrócenia Dabigatran cd 6

W 4 godziny po leczeniu 83 z 86 pacjentów miało stężenie niezwiązanego dabigatranu w pobliżu dolnej granicy oznaczalności, miało stężenie 31 ng na mililitr, a 2 miało wysokie stężenia 848 ng na mililitr i 1510 ng na mililitr ( Rysunek 2A i 2B oraz Tabela S8 w Dodatku Uzupełniającym). Stężenie niezwiązanego dabigatranu było niższe niż 20 ng na mililitr u 77 z 83 pacjentów (93%) po 12 godzinach i w 62 z 78 (79%) po 24 godzinach. W 4 godziny po podaniu średnie geometryczne stężenie idarucyzumabu w osoczu zmniejszyło się o 80% w stosunku do poziomu szczytowego (fig. 2C i 2D oraz tabela S9 w dodatkowym dodatku). Wyniki kliniczne
Spośród 51 pacjentów w grupie A, 3 nie miało oceny krwawienia na początku badania. Nie można było ustalić czasu do ustania krwawienia u 13 pacjentów, z których 5 miało krwotok śródczaszkowy, 4 miało krwawienie z przewodu pokarmowego, 2 miało krwawienie śródmięśniowe, miało krwawienie z osierdzia, a krwawienie dootrzewnowe. U pozostałych pacjentów mediana badanych zgłosiła czas do ustania krwawienia 11,4 godziny. Read more „Idarucizumab do odwrócenia Dabigatran cd 6”

Dlugoterminowa smiertelnosc z powodu raka jelita grubego po usunieciu gruczolaka AD 9

Nadmiar śmiertelności z powodu raka jelita grubego i śmiertelność z wszystkich przyczyn u pacjentów po usunięciu gruczolaka nie zostały dostatecznie zbadane. Nasze badanie rozszerza najnowsze odkrycia z National Polyp Study. Potwierdzamy, że ryzyko zgonu z powodu raka jelita grubego po usunięciu gruczolaka jest podobne do ryzyka zgonu z powodu raka okrężnicy w populacji ogólnej. National Polyp Study, z niewielką liczbą zgonów z powodu raka jelita grubego (12, w porównaniu z 383 w tym badaniu), nie był w stanie rozwinąć istotnych różnic w kohortach badawczych. Read more „Dlugoterminowa smiertelnosc z powodu raka jelita grubego po usunieciu gruczolaka AD 9”

Obwodowe obwody otyłości FTO i brązowienie adipocytów u ludzi cd 6

Nosiciele allelu ryzyka mieli zwiększoną wielkość adipocytów, zmniejszoną zawartość mitochondrialnego DNA i utratę odpowiedzi UCP1 na bodziec .-adrenergiczny lub ekspozycję na zimno (Figura 3B i 3C, oraz Fig. S2F w dodatkowym dodatku), jak również oporność na izoproterenol -pośrednio rozprzęgane, obniżone podstawowe zużycie tlenu i zmniejszenie termogenezy mitochondrialnej o współczynnik 5 (ryc. S2G w dodatkowym dodatku); wskazywało to na nadmierną akumulację trójglicerydów, zmniejszoną zdolność oksydacyjną mitochondriów, zmniejszone białe brązowienie adypocytów i zmniejszoną termogenezę. Adipocyte-autonomiczne efekty IRX3 i IRX5 na bilans energetyczny
Następnie określiliśmy ilościowo wpływ, jaki manipulacja ekspresją IRX3 i IRX5 miała na termogenezę w pierwotnych preadipocytach, które wyizolowano zarówno z nosicieli alleli ryzyka, jak i nosicieli alleli nieriskich. W preadipocytach z nosicieli alleli ryzyka, IRX3 i IRX5 przywracały zużycie tlenu i reakcję termogenezy na poziomy pozabiegowe, zwiększały termogenezę o współczynnik 7 (Figura 3D) i przywracały poziomy ekspresji UCP1 (Fig. S3A w Dodatku Uzupełniającym). W preadipocytach z nosicieli alleli nieriskich, nadekspresja IRX3 i IRX5 zmniejszała podstawowe oddychanie i termogenezę do poziomów allelu ryzyka (z termogenezą zmniejszoną o czynnik 8) (Figura 3D) i zmniejszała ekspresję UCP1, innych regulatorów funkcji mitochondriów i termogenezy (PGC1A, PGC1B i PRDM16) i receptora .-adrenergicznego (ADRB3), który reguluje również programy termogenezy niezależne od UCP1 (Fig. Read more „Obwodowe obwody otyłości FTO i brązowienie adipocytów u ludzi cd 6”

Obwodowe obwody otyłości FTO i brązowienie adipocytów u ludzi cd 5

Ekspresja związana z genotypem nie była obserwowana w całej tkance tłuszczowej, co jest zgodne z wcześniejszymi doniesieniami23,24; wskazało to, że efekt był specyficzny dla komórek i ograniczał się do preadipocytów, które stanowią mniejszość komórek w tkance tłuszczowej (ryc. S2A w dodatkowym dodatku). Wpływ miejsca FTO na termogenezę mitochondrialną i magazynowanie lipidów
Rysunek 3. Rysunek 3. Regulacja fenotypów komórkowych związanych z otyłością u ludzkich adipocytów za pomocą IRX3 i IRX5.Panel A pokazuje geny aktywujące mitochondrialne i FXR i RXR o najsilniejszej pozytywnej (w kolorze czerwonym) lub ujemnej (w zieleni) korelacji z IRX3 i IRX5 w ludzkiej tkance tłuszczowej okołoporodowej od 10 uczestników. Panele B i C pokazują pola o zwiększonej średnicy adipocytów i zmniejszonej zawartości mitochondrialnego DNA w izolowanych, zróżnicowanych adipocytach z nośników ryzyka-allelu (odpowiednio 16 i 8 uczestników) w stosunku do nosicieli alleli bez markera (odpowiednio 26 i 8). Pionowa linia w każdym polu reprezentuje medianę, lewy i prawy margines każdego pola wskazują zakres międzykwartylowy, a I słupki wskazują zakres. Read more „Obwodowe obwody otyłości FTO i brązowienie adipocytów u ludzi cd 5”

Obwodowe obwody otyłości FTO i brązowienie adipocytów u ludzi cd..

Aby przewidzieć regulator wyjściowy, zbadaliśmy dopasowania motywów regulatorowych i poziomy ekspresji regulatorowej w adipocytach od uczestników otyłych i nieobywatelskich; następnie eksperymentalnie sprawdziliśmy jego przyczynowość i epistazę za pomocą haplotypu ryzyka poprzez knockdown i nadekspresję w adipocytach z nosicieli alleli ryzyka i nosicieli alleli bez markera. Na koniec ustaliliśmy autonomię komórkową przewidywanego wariantu kierowcy z użyciem dwukierunkowego edytowania CRISPR-Cas9 w pierwotnych adipocytach od nosicieli ryzyka i nośników alleli bez markera, po którym następuje pomiar ekspresji genu docelowego, poziomy ekspresji energii – geny równowagi i fenotypowe sygnatury komórkowe otyłości u ludzi. Dodatkowe informacje na temat naszych metod znajdują się w protokole (dostępnym na stronie) oraz w dodatkowym dodatku. Wyniki
Wpływ locus FTO na IRX3 i IRX5 w ludzkich komórkach progenitorowych adypocytów
Aby zidentyfikować typy komórek, w których może działać wariant przyczynowy, zbadaliśmy mapy stanu chromatyny15,16 obszaru otyłości FTO w poprzek 127 typów komórek. Niezwykle długi wzmacniacz (12,8 kb) w mezenchymalnych komórkach progenitorowych adipocytów wskazał główne locus regulatorowe (Figura 1B i Fig. S1A, S1B i S1C w Dodatku Uzupełniającym). Testy swoiste dla haplotypu wykazały aktywność związaną z haplotypem ryzyka, który był 2,4 razy większy niż ten związany z haplotypem bez markera w ludzkich adipocytach SGBS (tj. Read more „Obwodowe obwody otyłości FTO i brązowienie adipocytów u ludzi cd..”

Obwodowe obwody otyłości FTO i brązowienie adipocytów u ludzi..

Próbka obejmowała również 48 uczestników, którzy byli homozygotyczni pod względem allelu bez markera dla wszystkich trzech z tych wariantów (określanych dalej jako nośniki z allelem nie-ryzykowanym). Pierwotne hodowle komórkowe wykorzystano do przygotowania mitochondrialnego i jądrowego matrycowego RNA, ilościowej analizy ekspresji genów łańcuchowej polimerazy (PCR), testów funkcji mitochondriów i termogenezy, określenia szybkości lipolizy, małego knockdownu z udziałem interferującego RNA, doksycykliny. mediowana nadekspresja oraz edycja genomu CRISPR-Cas9. Ponadto uzyskano całą tkankę tłuszczową i komórki progenitorowe pochodzące z tkanki tłuszczowej, a RNA wyizolowano z drugiej europejskiej grupy nietransgenizowanych uczestników, w tym 12 ciężko otyłych pacjentów (BMI, 35 do 52), którzy przechodzili operację bariatryczną i 22 zdrowych nieobywatelskich uczestników ( BMI, 18 do 28), którzy byli poddawani planowej operacji. Otrzymaliśmy zgodę lokalnych komisji etycznych w Niemczech, Norwegii i Szwecji. Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną zgodę. Projekt badania
Zastosowaliśmy techniki epigenomiki, genomiki porównawczej, genetyki ludzkiej, edycji genomu i ukierunkowanych zakłóceń w próbkach od pacjentów i myszy, aby przeanalizować obwody regulacyjne i mechanistyczne podstawy locus związanego z otyłością FTO. Read more „Obwodowe obwody otyłości FTO i brązowienie adipocytów u ludzi..”

Obwodowe obwody otyłości FTO i brązowienie adipocytów u ludzi.

1. Aktywacja supranegeneratora w ludzkich progesteronach adypocytów przez Haplotype ryzyka otyłości FTO.Panel A pokazuje związek genetyczny z indeksem masy ciała (BMI) dla wszystkich popularnych wariantów locus FTO, 14 w tym raportowany wariant pojedynczego nukleotydu (SNV) rs1558902 (czerwony diament) i przewidywany SNV rs1421085 (czerwony kwadrat). Szare cieniowanie wyznacza kolejne 10-kb segmentów. CEU oznacza populację mieszkańców stanu Utah z północnym i zachodnioeuropejskim pochodzeniem oraz brak równowagi powiązań LD. Panel B pokazuje adnotacje stanu chromatyny dla locus w obrębie 127 referencyjnych epigenomów (wierszy) dla komórek i typów tkanek profilowanych w projekcie Epigenomics Project.15,16 Aby uzyskać informacje na temat kolorów używanych do oznaczenia stanów chromatyny, patrz rysunek S1A w dodatkowym dodatku. Pionowe linie wyznaczają kolejne 10-kb segmenty pokazane w Tablicy A. ESC oznacza embrionalne komórki macierzyste, hematopoetyczne komórki macierzyste HSC i indukowane przez iPSC pluripotencjalne komórki macierzyste. Read more „Obwodowe obwody otyłości FTO i brązowienie adipocytów u ludzi.”

Obwodowe obwody otyłości FTO i brązowienie adipocytów u ludzi cd 11

Po drugie, rs1421085 ma podobne do przełączania zachowanie w aktywności wzmacniacza, ekspresji genu docelowego i fenotypach komórkowych, prawdopodobnie z powodu selektywnych nacisków na kontrolę bilansu energetycznego dla szybkiej adaptacji. Po trzecie, rs1421085 działa specyficznie we wczesnym różnicowaniu preadipocytów, co podkreśla znaczenie profilowania różnych tkanek, typów komórek i etapów rozwojowych. Po czwarte, aktywność enhancer występuje tylko dla allelu ryzyka, co podkreśla znaczenie profilowania obu alleli. Ostatecznie, rs1421085 prowadzi do wzmocnienia funkcji (zwiększony wzmacniacz, aktywność IRX3 i IRX5); jest to rzadka właściwość w wariantach kodowania białek, ale może być powszechna w wariantach niekodujących. Pozorny związek genetyczny między otyłością a brązowością adipocytów niezależnych od komórek sugeruje centralną rolę termogenezy beżowej adipocytów w metabolizmie energetycznym całego ciała u ludzi, co jest zgodne z tym, co sugerują ostatnie doniesienia na temat PRDM16 u myszy.9 IRX3 i IRX5 mają ewolucyjnie konserwowane role, a motyw ARID5B leży w module, który jest funkcjonalnie konserwowany u wielu gatunków ssaków; wskazuje to, że adaptacyjne układy termogenezy są konserwowane, a IRX3 i IRX5 prawdopodobnie odgrywają role niezależne od UCP1 i niezależne od UCP1. Chociaż rozregulowanie IRX3 i IRX5 przez rs1421085 było ograniczone do wczesnego różnicowania, ich działanie utrzymywało się w dojrzałych adipocytach, a celowanie tych genów może mieć szersze efekty.
Na koniec odkryliśmy, że bezpośrednia manipulacja osią regulacyjną ARID5B-rs1421085-IRX3 / IRX5 w pierwotnych hodowlach komórkowych adipocytów od pacjentów odwróciła objawy otyłości. Read more „Obwodowe obwody otyłości FTO i brązowienie adipocytów u ludzi cd 11”