Wiek, neuropatologia i demencja ad 6

Nasilenie otępienia również nie wyjaśnia zbieżności profili neuropatologicznych w starszym wieku u osób z demencją i bez demencji, ponieważ wyniki MMSE tych, którzy zmarli wraz z tymi, którzy zmarli bez demencji, wydają się nieznacznie rozbieżne wraz z wiekiem. Żadna z analiz wrażliwości nie doprowadziła do różnych wniosków, co sugeruje, że ani czynniki demograficzne, ani projekt badania nie mogą wyjaśnić naszych wyników. Ocenę neuropatologiczną oparto na zmodyfikowanym protokole CERAD. Podczas całego badania zachowaliśmy tę podstawową ocenę w celu wygenerowania spójnych danych. Ocena CERAD polegała na barwieniu hematoksyliną i eozyną lub ubikwityną w celu zidentyfikowania ciałek Lewy ego; dlatego, chociaż nasze wyniki są solidne, wymagają dalszego potwierdzenia przy użyciu obecnych technik barwienia. Read more „Wiek, neuropatologia i demencja ad 6”

Wiek, neuropatologia i demencja ad 5

Korekta czynników demograficznych i włączenie tylko uczestników, którzy otrzymali diagnozę otępienia bliskiego śmierci, nie zmieniło naszych wniosków (patrz Tabela 2 w Dodatku Uzupełniającym). Naczyniowe cechy patologiczne i ciała Lewy ego
Choroba małych naczyń, zawały i obecność więcej niż jednej patologii naczyniowej były związane z otępieniem u młodszych lat. Związki te były mniej wyraźne w starszym wieku, ale wpływ wieku na związek nie był znaczący. Ciała Lewy ego zidentyfikowano u 24 osób, z których 21 miało zdiagnozowaną demencję, bez dowodów na związek z wiekiem.
Dyskusja
To badanie kohortowe ma wystarczającą moc do modelowania zmian patologicznych związanych z demencją w wieku od 70 do 100 lat. Read more „Wiek, neuropatologia i demencja ad 5”

Wiek, neuropatologia i demencja czesc 4

Płeć, wiek i status demencji członków kohorty po śmierci podano w tabeli 1. Ponad 63% dawców było w wieku 85 lat lub starszych w chwili śmierci; 59% to kobiety. Wśród osób, które nie dostały diagnozy otępienia, nie stwierdzono istotnego związku między wiekiem a wynikiem MMSE w najnowszej ocenie przed śmiercią. Wśród osób, które zmarły z powodu otępienia, wynik MMSE był niższy (wskazując gorszą funkcję) w starszych grupach. Czas od ostatniej rozmowy był podobny we wszystkich grupach wiekowych. Read more „Wiek, neuropatologia i demencja czesc 4”

Wiek, neuropatologia i demencja cd

Demencja została zdiagnozowana przed śmiercią w 243 z 456 respondentów, a 183 zdecydowano się nie mieć demencji. Wystarczające informacje na temat diagnozy demencji nie były dostępne dla dodatkowych 30 respondentów, którzy zostali wykluczeni z analizy. Podejście do diagnostyki otępienia w CFAS opisano w Dodatku uzupełniającym, dostępnym wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie. Ocena neuropatologiczna
Ocenę neuropatologów, którzy nie byli świadomi wszystkich danych klinicznych, przeprowadzono zgodnie ze zmodyfikowanym konsorcjum w celu ustanowienia rejestru dla protokołu choroby Alzheimera (CERAD) (www.cfas.ac.uk) .10,18 Neuropatologiczne zmiany chorobowe Alzheimera, rozproszone blaszki, płytki neurytyczne i sploty neurofibrylarne w obrębie kory śródwęchowej, hipokampu, czołowej, skroniowej, ciemieniowej i potylicznej sklasyfikowano w czterech kategoriach (brak, łagodny, umiarkowany i ciężki). Atrofię korową oceniano makroskopowo w każdym obszarze mózgu, bez znajomości wyników badań mikroskopowych, i klasyfikowano jako nieobecną, łagodną, umiarkowaną lub ciężką. Read more „Wiek, neuropatologia i demencja cd”

Wiek, neuropatologia i demencja ad

Tylko niewielka liczba programów dawstwa mózgów jest powiązana z podłużnymi, populacyjnymi badaniami nad starzeniem się9. Programy, które obejmowały osoby z najstarszych grup wiekowych, konsekwentnie pokazują, że osoby te mają mieszane cechy neuropatologiczne10,11, a ci, którzy umierają w ich Lata 80. i 90. mogą mieć patologiczne cechy choroby Alzheimera bez rozpoznania otępienia w trakcie życia.12 Aktualne kryteria diagnostyczne, które mają na celu zdefiniowanie choroby Alzheimera, otępienia naczyniowego i demencji otępienia Lewy ego, mogą nie odnosić się zarówno do najstarszych, jak i do młodszych lat , w którym zostały wygenerowane. Związek pomiędzy podstawową biologią a fenotypem klinicznym w najstarszych starych zaletach jest dalej badany, ponieważ obecne diagnozy, leczenie i zarządzanie są w przeważającej mierze kształtowane przez badania oparte na młodszym starszym.13 Tutaj badamy wpływ wieku na związek między klasycznym neuropatologią. Read more „Wiek, neuropatologia i demencja ad”

Wiek, neuropatologia i demencja

Badania w chorobie Alzheimera koncentrują się głównie na młodszych starcach, podczas gdy badania z udziałem bardzo starych osób opisują osłabione związki między patologicznymi cechami choroby Alzheimera i demencją. Metody
Oceniliśmy 456 mózgów przekazanych na potrzeby badania funkcji poznawczych i badania dotyczącego starzenia się na podstawie badań populacji medycznej od osób w wieku od 69 do 103 lat po śmierci. Zastosowaliśmy standardowy protokół neuropatologiczny, który obejmował pomiary patologicznych cech choroby Alzheimera, atrofii mózgu i choroby naczyń mózgowych. Zmieniono zmienne neuropatologiczne, aby nie stanowiły obciążenia lub łagodnego obciążenia patologicznymi zmianami w porównaniu z umiarkowanym lub ciężkim obciążeniem. Regresja logistyczna została wykorzystana do oszacowania wpływu wieku na związek między cechami neuropatologicznymi a demencją. Read more „Wiek, neuropatologia i demencja”

Mutacja w TET2 w raku mieloidowym ad 9

Częstość mutacji TET2 u niewyselekcjonowanych pacjentów wynosiła 19% (15 z 81 pacjentów) z zespołami mielodysplastycznymi, 12% (24 z 198 pacjentów) z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi, 24% (5 z 21 pacjentów) z wtórną AML i 22% (2 9 pacjentów) z przewlekłą białaczką mielomonocytową. Wykrywanie nabytych defektów genetycznych ukierunkowanych na obie kopie TET2 u 24 z 55 pacjentów wskazuje, że TET2 jest prawdziwym genem supresorowym guza w niektórych rakach szpikowych. W próbkach od pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi, którzy mieli zarówno mutacje TET2 i JAK2, mutacje TET2 wystąpiły jako pierwsze w trakcie choroby. Mutacje TET2 obserwowano w różnych podtypach zespołów mielodysplastycznych, zgodnie z doniesioną utratą heterozygotyczności i śródmiąższowych delecji na chromosomie 4q24 w tych podtypach.26,27 Podobne zdarzenia dotyczące chromosomu 4q24 odnotowano u pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi28 oraz u pacjentów z nawrotowym AML. 29 Mutacje TET2 obserwowano w prymitywnych komórkach CD34 + CD38-, a transplantacja ksenoprzeszczepowa wykazała obecność zmutowanego TET2 w hematopoetycznych komórkach macierzystych w próbkach od pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi. Read more „Mutacja w TET2 w raku mieloidowym ad 9”

Mutacja w TET2 w raku mieloidowym ad 8

Hematopoetyczne komórki macierzyste z mutacją JAK2 V617F od pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi z defektami TET2 wykazują zwiększoną zdolność do ponownego wchłaniania, gdy komórki są szczepione na nieotyłe myszy z cukrzycą z ciężkim złożonym niedoborem odporności (NOD-SCID). Komórki CD34 + od pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi wstrzykiwano dożylnie myszom NOD-SCID, które poddano naświetlaniu subletalnemu. Procent ludzkich komórek CD45 + w szpiku kostnym myszy monitorowano po 3, 6, 12 i 15 tygodniach po transplantacji. Jak pokazano w Panelu A, Pacjenci MPD01 i MPD04 mieli defekty TET2, podczas gdy Pacjenci MPD09, MPD11 i MPD27 mieli prawidłowy TET2 i służyli jako kontrole. Panel B pokazuje wyniki analizy cytometrii przepływowej komórek ludzkich obecnych w szpiku kostnym myszy NOD-SCID 15 tygodni po transplantacji 3 × 105 komórek CD34 + od pacjentów MPD04 i MPD09. Read more „Mutacja w TET2 w raku mieloidowym ad 8”

Mutacja w TET2 w raku mieloidowym ad 7

Panel C pokazuje frakcje niedojrzałych komórek progenitorowych (BMNK) i dojrzałe progenitory szpikowe (BFU-E i CFU-GM) niosące defekty TET2 w naturalnych komórkach progenitorowych JAK2 od pacjentów MPD05 i MPD20. W panelach B i C liczby analizowanych klonów są pokazane na słupkach. Analizowaliśmy hematopoetyczne progenitory od pięciu pacjentów, którzy mieli zaburzenia mieloproliferacyjne z mutacjami w TET2 i JAK2. Niedojrzałe komórki CD34 + CD38- wysiewano w jednej komórce na studzienkę w warunkach hodowli, które wspierały różnicowanie limfomueloidalne, podczas gdy komórki CD34 + CD38 + hodowano w testach metylocelulozy erytrocytarnej. We wszystkich testowanych komórkach zarówno defekty TET2, jak i JAK2 występowały w klonach zawierających komórki limfoidalne i mieloidalne razem (Figura 3A i 3B). Read more „Mutacja w TET2 w raku mieloidowym ad 7”

Mutacja w TET2 w raku mieloidowym ad 6

U wszystkich czterech pacjentów wykryto zmutowaną sekwencję TET2 (Figura 2 oraz Fig. 5 i 6 w Dodatku Uzupełniającym). U jednego pacjenta (Patient MDS03) komórki CD34 + analizowano w pierwszej fazie niedokrwistości opornej z nadmiarem blastów (RAEB1, 5 do 9% blastów) iw drugiej fazie (RAEB2, 10 do 19% blastów). Sekwencję typu dzikiego wykryto w fazie RAEB1, ale tylko sekwencja zmutowana została wykryta w fazie RAEB2, co sugeruje obecność ekspandowanych klonów progenitorów niosących mutację podczas progresji choroby (Figura 2A). My frakcjonowaliśmy komórki CD34 + od tych czterech pacjentów do populacji CD34 + CD38- (odpowiadających komórkom macierzystym i progenitorom multipotencjalnym) i do populacji CD34 + CD38 + (odpowiadających bardziej dojrzałym progenitorom). Read more „Mutacja w TET2 w raku mieloidowym ad 6”