Obwodowe obwody otyłości FTO i brązowienie adipocytów u ludzi cd 11

Po drugie, rs1421085 ma podobne do przełączania zachowanie w aktywności wzmacniacza, ekspresji genu docelowego i fenotypach komórkowych, prawdopodobnie z powodu selektywnych nacisków na kontrolę bilansu energetycznego dla szybkiej adaptacji. Po trzecie, rs1421085 działa specyficznie we wczesnym różnicowaniu preadipocytów, co podkreśla znaczenie profilowania różnych tkanek, typów komórek i etapów rozwojowych. Po czwarte, aktywność enhancer występuje tylko dla allelu ryzyka, co podkreśla znaczenie profilowania obu alleli. Ostatecznie, rs1421085 prowadzi do wzmocnienia funkcji (zwiększony wzmacniacz, aktywność IRX3 i IRX5); jest to rzadka właściwość w wariantach kodowania białek, ale może być powszechna w wariantach niekodujących. Pozorny związek genetyczny między otyłością a brązowością adipocytów niezależnych od komórek sugeruje centralną rolę termogenezy beżowej adipocytów w metabolizmie energetycznym całego ciała u ludzi, co jest zgodne z tym, co sugerują ostatnie doniesienia na temat PRDM16 u myszy.9 IRX3 i IRX5 mają ewolucyjnie konserwowane role, a motyw ARID5B leży w module, który jest funkcjonalnie konserwowany u wielu gatunków ssaków; wskazuje to, że adaptacyjne układy termogenezy są konserwowane, a IRX3 i IRX5 prawdopodobnie odgrywają role niezależne od UCP1 i niezależne od UCP1. Chociaż rozregulowanie IRX3 i IRX5 przez rs1421085 było ograniczone do wczesnego różnicowania, ich działanie utrzymywało się w dojrzałych adipocytach, a celowanie tych genów może mieć szersze efekty.
Na koniec odkryliśmy, że bezpośrednia manipulacja osią regulacyjną ARID5B-rs1421085-IRX3 / IRX5 w pierwotnych hodowlach komórkowych adipocytów od pacjentów odwróciła objawy otyłości. Wskazuje to, że oprócz zmian w aktywności fizycznej i odżywiania, manipulowanie termogenezą mitochondrialną26 oferuje potencjalną trzecią ścieżkę do przechodzenia pomiędzy magazynowaniem energii i wydatkami w sposób niezależny od mózgu i autonomiczny pod względem tkanek u ludzi.
Podsumowując, nasza praca wyjaśnia mechanistyczną podstawę najsilniejszego powiązania genetycznego z otyłością. Nasze wyniki wskazują, że SNV rs1421085 stanowi podstawę genetycznego związku między locus FTO i otyłością. SNV zakłóca ewolucyjnie konserwowany motyw represora ARID5B, co prowadzi do utraty wiązania, derepresji silnego nadnerczaka preadipocytów i aktywacji dalszych docelowych IRX3 i IRX5 podczas wczesnego różnicowania progenitorów mezenchymalnych w podtypy adipocytów. Powoduje to niezależne od komórki przesunięcie od białego brązowania adypocytów do programów ekspresji genów magazynujących lipidy i do represji podstawowego oddychania mitochondrialnego, zmniejszenie termogenezy w odpowiedzi na bodziec i wzrost wielkości adipocytów. Manipulacja nieosłoniętego szlaku, w tym powalenie lub nadekspresja regulatora górnego ARID5B, edycja genomu przewidywanego wariantu przyczynowego rs1421085 i knockdown lub nadekspresja docelowych genów IRX3 i IRX5, miała znaczący wpływ na fenotypy otyłości.
[przypisy: na zdrowie po rosyjsku, choroba erdheima chestera, ampułki do sonoforezy ]

Powiązane tematy z artykułem: ampułki do sonoforezy choroba erdheima chestera na zdrowie po rosyjsku