Obwodowe obwody otyłości FTO i brązowienie adipocytów u ludzi cd 10

Nieedukowane adipocyty z nośnika z allelem ryzyka miały szczyt w ekspresji IRX3 i IRX5 podczas dni 0 i 2 różnicowania preadipocytów w adipocyty; ekspresja podczas wczesnego różnicowania została zredukowana do poziomów alleli bez ryzyka przez edycję rs1421085, która wskazała przyczynową rolę rs1421085 w programach ekspresji genów rozwojowych (Figura 5A). Przyczynowa rola rs1421085 znalazła dalsze odzwierciedlenie w znaczącym wzroście ekspresji regulatorów termogenezy (ADRB3, DIO2, PGC1A i UCP1) i markerów mitochondrialnych (NDUFA10, COX7A i CPT1) w różnicujących preadipocytach (Figura 5B), co wskazuje, że C-to-T edycji allelu ryzyka uratowanych programów regulacyjnych termogenezy. Na koniec oceniliśmy rolę edycji rs1421085 w sygnaturach komórkowych otyłości poprzez kwantyfikację różnic fenotypowych między edycjonowanymi i nieedytowanymi adipocytami. Przyczyną przyczynową w regulacji bilansu energetycznego jest fakt, że uwalnianie Rs1421085 w edytowanych adipocytach z C-to-T prowadziło do zmniejszenia ekspresji genów w przypadku magazynowania lipidów i markerów lipolitycznych (ryc. S2E i S8A w dodatkowym dodatku) wzrost o współczynnik 4 w podstawowej przemianie materii i zużyciu tlenu w komórkach .-adrenergicznych oraz o 7-krotny wzrost w termogenezie (ryc. 5C i ryc. S7B w dodatkowym dodatku). W szczególności, ratowanie motywu ARID5B w preadipocytach poddanych obróbce C-to-T przywróciło silną zależność oddychania mitochondrialnego od ARID5B obserwowanego u nosicieli alleli nie-ryzykownych (ryc. S7C w dodatkowym dodatku).
Wyniki te wskazują, że zmiana pojedynczego nukleotydu rs1101085 T-to-C leży u podstaw związku między FTO i otyłością przez zakłócenie represji IRX3 i IRX5 za pośrednictwem ARID5B. To zakłócenie prowadzi do zmiany rozwojowej z programów brązowienia na wybielanie i utraty termogenezy mitochondrialnej (Figura 5D).
Dyskusja
Nasza praca wyjaśnia potencjalną mechanistyczną podstawę genetycznego związku między FTO a otyłością i wskazuje, że wariant przyczynowy rs1421085 może zakłócać wiązanie represora ARID5B; to zakłócenie powoduje derepresję IRX3 i IRX5 podczas wczesnego różnicowania adipocytów. Proces ten może prowadzić do niezależnego od komórki przejścia od białego brązowienia i termogenezy adipocytów do przechowywania lipidów, zwiększonego gromadzenia tłuszczu i przyrostu masy ciała.
Aby przetłumaczyć wyniki badań asocjacji genomewidu na mechanistyczne spostrzeżenia, połączyliśmy zasoby publiczne (adnotacje epigenomiczne, konformację chromosomów i konserwację motywów regulatorowych), ukierunkowane eksperymenty na haplotypy ryzyka i nieiskrowe (płytki wzmacniające, ekspresję genów i profilowanie komórkowe) i skierowane perturbacje w ludzkich pierwotnych komórkach i modelach myszy (regulator-knockdown i nadekspresja regulatora oraz edycja genomu CRISPR-Cas9). Metody te są specyficzne dla wyjaśnienia wariantów niekodujących, które stanowią większość sygnałów w badaniach asocjacji genomewidu; 80% loci związanych z cechami zidentyfikowanych w takich badaniach nie posiada wariantów modyfikujących białka, a 93% najwyższych trafień jest niekodowanych.30
Związek FTO z otyłością jest niezwykły na wiele sposobów. Po pierwsze, rs1421085 ma zarówno wysoką częstotliwość, jak i silny efekt, 31 co sugeruje pozytywną selekcje lub wąskie gardła (np. 44% częstości w populacjach europejskich w porównaniu do
[więcej w: wyszukiwarka skierowań na leczenie uzdrowiskowe, ampułki do sonoforezy, prady interferencyjne ]

Powiązane tematy z artykułem: ampułki do sonoforezy prady interferencyjne wyszukiwarka skierowań na leczenie uzdrowiskowe