Mutacja w TET2 w raku mieloidowym

Zespoły mielodysplastyczne i zaburzenia mieloproliferacyjne są związane z deregulacją produkcji komórek szpikowych. Mechanizmy leżące u podstaw tych zaburzeń nie są dobrze zdefiniowane. Metody
Przeprowadziliśmy kombinację analizy molekularnej, cytogenetycznej, porównawczo-genomowej i analizy pojedynczego nukleotydu i polimorfizmu w celu zidentyfikowania potencjalnego genu supresorowego guza wspólnego dla pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, zaburzeniami mieloproliferacyjnymi i ostrą białaczką szpikową (AML). Sekwencję kodującą tego genu, TET2, określono u 320 pacjentów. Przeanalizowaliśmy konsekwencje delecji lub mutacji w TET2 za pomocą testów klonalnych in vitro i transplantacji ludzkich komórek nowotworowych myszom.
Wyniki
Początkowo zidentyfikowaliśmy delecje lub mutacje w TET2 u trzech pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, u trzech z pięciu pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi, u dwóch pacjentów z pierwotną AML oraz u jednego pacjenta z wtórną AML. Wybraliśmy sześciu pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi lub AML, ponieważ przeprowadzili nabyte rearanżacje na chromosomie 4q24; wybraliśmy pięciu pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi, ponieważ nosili oni dominujący klon w hematopoetycznych komórkach progenitorowych, który był dodatni pod względem mutacji V617F w genie kinazy 2 Janus (JAK2). Defekty TET2 obserwowano u 15 z 81 pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi (19%), u 24 z 198 pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi (12%) (z lub bez mutacji JAK2 V617F), u 5 z 21 pacjentów z wtórną AML (24% ) oraz u 2 z 9 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (22%). Defekty TET2 były obecne w hematopoetycznych komórkach macierzystych i poprzedzały mutację JAK2 V617F w pięciu próbkach od pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi, które analizowaliśmy.
Wnioski
Mutacje somatyczne w TET2 występują u około 15% pacjentów z różnymi nowotworami szpikowymi.
Wprowadzenie
Zespoły mielodysplastyczne i zaburzenia mieloproliferacyjne są zaburzeniami klonalnymi, które powstają w hematopoetycznych komórkach macierzystych, natomiast ostra białaczka szpikowa (AML) może powstawać z komórek macierzystych lub z bardziej dojrzałych komórek progenitorowych.2 Główną cechą heterogennych podtypów zespołów mielodysplastycznych jest nieskuteczna hematopoeza który wpływa na jedną lub kilka linii 3. U około jednej trzeciej pacjentów zaburzenie rozwija się do AML. Zidentyfikowano niektóre nieprawidłowości molekularne związane z określonymi podtypami zespołów mielodysplastycznych4 lub transformacją zespołów mielodysplastycznych w AML5, ale podstawa tych powiązanych zespołów pozostaje słabo poznana.6
Zaburzenia mieloproliferacyjne, szczególnie czerwienica prawdziwa i nadpłytkowość samoistna, są często związane z mutacją somatyczną V617F w genie kinazy Janus 2 (JAK2), która powoduje konstytutywną czynną kinazę białkową Janusa. 7-9 W modelach myszy obecność samego JAK2 V617F może powodować zaburzenia mieloproliferacyjne, ale nie daje hematopoetycznym komórkom macierzystym przewagi proliferacyjnej.10-12 Niedawne dowody wskazują, że JAK2 V617F nie uwzględnia wszystkich patofizjologicznych skutków zaburzeń mieloproliferacyjnych.13-16 Na przykład JAK2 V617F był nieobecny u niektórych pacjentów, u których wystąpiło zaburzenie mieloproliferacyjne JAK2 V617F, które uległo progresji do AML.17
Postawiliśmy hipotezę, że wczesne zdarzenie genetyczne w hematopoetycznej komórce macierzystej może być wspólne dla zespołów mielodysplastycznych, zaburzeń mieloproliferacyjnych i AML
[podobne: wemurafenib, badanie u lekarza medycyny pracy jak wygląda, cennik badań hormonalnych ]

Powiązane tematy z artykułem: badanie u lekarza medycyny pracy jak wygląda cennik badań hormonalnych wemurafenib