Mutacja w TET2 w raku mieloidowym ad 8

Hematopoetyczne komórki macierzyste z mutacją JAK2 V617F od pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi z defektami TET2 wykazują zwiększoną zdolność do ponownego wchłaniania, gdy komórki są szczepione na nieotyłe myszy z cukrzycą z ciężkim złożonym niedoborem odporności (NOD-SCID). Komórki CD34 + od pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi wstrzykiwano dożylnie myszom NOD-SCID, które poddano naświetlaniu subletalnemu. Procent ludzkich komórek CD45 + w szpiku kostnym myszy monitorowano po 3, 6, 12 i 15 tygodniach po transplantacji. Jak pokazano w Panelu A, Pacjenci MPD01 i MPD04 mieli defekty TET2, podczas gdy Pacjenci MPD09, MPD11 i MPD27 mieli prawidłowy TET2 i służyli jako kontrole. Panel B pokazuje wyniki analizy cytometrii przepływowej komórek ludzkich obecnych w szpiku kostnym myszy NOD-SCID 15 tygodni po transplantacji 3 × 105 komórek CD34 + od pacjentów MPD04 i MPD09. Procenty ludzkich komórek mieloidalnych i limfoidalnych CD45 + określano przy użyciu przeciwciał anty-CD45-PC7, anty-CD33-APC i anty-CD19-PE. Panel C pokazuje wyniki klonogennych testów metylocelulozowych przeprowadzonych na komórkach CD34 + przed przeszczepieniem. Pokazano liczbę jednostek tworzących kolonie (D0 CFU). Piętnaście tygodni po transplantacji komórki ludzkie sortowano ze szpiku kostnego myszy i analizowano w testach na metylocelulozę (W15 CFU) i długookresowej inicjacji hodowli komórkowej (W15 LTC-IC). Analizę sekwencji JAK2 i TET2 przeprowadzono na koloniach pochodzących z progenitorów. Wykresy słupkowe pokazują ułamek poszczególnych klonów z zarówno wadami JAK2, jak i TET2 lub dzikiego typu JAK2 i defektem TET2. Nie zaobserwowano klonów zarówno z JAK2 typu dzikiego, jak i TET2 typu dzikiego. Śledzenia sekwencji pokazują obecność defektów TET2 w połączonych komórkach W15 CFU. Liczba klonów w każdej kategorii jest wskazana na słupkach. Gwiazdki wskazują pozycje zmian nukleotydów. Procent ludzkich komórek z trzech próbek bez mutacji TET2 zmniejszył się z czasem, podczas gdy odsetek ludzkich komórek z dwóch próbek zmutowanych TET2 zwiększył się wraz z upływem czasu (Figura 4A). Ponadto, ludzka hematopoetyczna rekonstytucja z próbek zmutowanych przez TET2 była skośna w kierunku przodków szpikowych, kosztem limfoidalnych komórek progenitorowych, jak oceniono na podstawie ekspresji antygenu CD33 i CD19, w przeciwieństwie do rekonstrukcji w przeważającej mierze limfoidalnej obserwowanej w hematopoetycznych komórkach macierzystych typu dzikiego25 (Figura 4B).
Próbki szpiku kostnego myszy, które zawierały ludzkie komórki 15 tygodni po przeszczepie, badano in vitro pod kątem ich zawartości dojrzałych komórek progenitorowych i komórek inicjujących długo hodowlę, zastępczego testu dla hematopoetycznych komórek macierzystych i analizowano pod kątem obecności TET2 i JAK2. mutacje. Defekty TET2 znaleziono we wszystkich ludzkich komórkach inicjujących i progenitorach długotrwałej hodowli u myszy (Figura 4C).
Ponieważ tylko hematopoetyczne komórki macierzyste mogą utrzymać długotrwałą rekonstytucję krwiotwórczą u myszy NOD-SCID, wyniki te są zgodne z występowaniem mutacji TET2 w prawdziwej hematopoetycznej komórce macierzystej. Udział komórek progenitorowych niosących tylko mutację TET2 wzrósł kosztem komórek niosących mutacje TET2 i JAK2 V617F od linii bazowej do 15 tygodni po transplantacji, co sugeruje, że komórki ze zmutowanym TET2 mogą proliferować in vivo niezależnie od mutacji JAK2 V617F ( Figura 4C).
Dyskusja
Zgłaszamy, że delecje lub mutacje w TET2 są wczesnymi zdarzeniami u niektórych pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, zaburzeniami mieloproliferacyjnymi lub wtórnymi AML.
[podobne: lek na owsika bez recepty, wyszukiwarka skierowań na leczenie uzdrowiskowe, przychodnia vita ]

Powiązane tematy z artykułem: lek na owsika bez recepty przychodnia vita wyszukiwarka skierowań na leczenie uzdrowiskowe