Mutacja HABP2 w linii komórkowej wywołująca rodzinnego nieswoistego raka tarczycy cd 5

Zaobserwowaliśmy, że wariant G534E indukował znacznie większą liczbę ognisk i zwiększoną migrację komórkową w porównaniu z typem dzikim (Figura 2C). Ponieważ nie znaleźliśmy zmian w innym allelu HABP2 w tkance nowotworowej, a nasze badania funkcjonalne sugerowały, że HABP2 ma efekt supresji guza, kotransfekowaliśmy równe ilości konstruktów typu dzikiego i mutantów G534E w komórkach NIH-3T3. Stwierdziliśmy większe powstawanie ognisk i migrację komórkową niż w przypadku nadekspresji HABP2 typu dzikiego, co sugeruje, że wariant G534E ma dominujący negatywny efekt supresji guza (Figura 2C). Na koniec, analiza danych TCGA u 423 pacjentów z rakiem brodawkowatym tarczycy wykazała, że 4,7% miało wariant HABP2 G534E, w porównaniu z 0,7% osób z nieznanym stanem chorobowym w wieloetnicznych bazach danych populacji (P <0,001). Sugeruje to, że wariant linii płciowej HABP2 G534E może być genem podatności na dodatkowe przypadki rodzinnego nieswoistego raka tarczycy. Dyskusja
Zidentyfikowaliśmy HABP2 jako gen podatności na raka u dużej rodziny z rodzinnym brodawkowym rakiem tarczycy. Przedstawiliśmy kilka linii dowodów potwierdzających nasze odkrycie, że wariant HABP2 G534E nadaje podatność na rodzinnego raka brodawkowatego tarczycy. Po pierwsze, znaleźliśmy całkowitą segregację tego wariantu u dotkniętych członków, a nosiciele tego wariantu w najmłodszym pokoleniu mieli guzki tarczycy na podstawie badań ultrasonograficznych. Po drugie, stwierdziliśmy nadekspresję HABP2 w nowotworach tarczycy (zarówno złośliwych, jak i łagodnych) od nosicieli wariantu, ale nie w normalnej tkance tarczycy. Po trzecie, modelowanie struktury białek i badania funkcjonalne HABP2 sugerują, że wariant jest patogenny i ma dominującą negatywną funkcję hamowania nowotworu.
Początkowo HABP2 odkryto jako białko osocza, które wiąże się z hialuronianem i rozszczepia łańcuchy alfa i beta fibrynogenu, a ostatnio stwierdzono degradację macierzy pozakomórkowej i utrzymanie integralności naczyń12-14. Wariant G534E został powiązany ze zwiększonym ryzyko zakrzepicy żylnej i zwężenia tętnic szyjnych w niektórych, ale nie we wszystkich badaniach. 15-20 Zgłaszano również, że HABP2 odgrywa rolę ochronną w zwłóknieniu wątroby. [21] Chociaż ligandy HABP2, takie jak hialuronian, mają udział w rozwój raka, 22 większość badań koncentruje się na jego funkcji w zakrzepicy i zwłóknieniu. Poniżej przedstawiamy nową rolę HABP2 jako genu supresorowego guza. Chociaż geny supresorowe guza klasycznie podążają za hipotezą dwóch trafień, z biallelicznymi inaktywującymi mutacjami pojedynczego genu lub mutacjami w innym genie dotkniętego miejsca tkanki, wykazano, że kilka genów supresorowych guza, takich jak TP53 i ATM, ma dominujący negatywny wpływ na raka.23-25 Proponujemy, że wariant HABP2 G534E jest dominującym negatywnym supresorem nowotworu, ponieważ nie znaleźliśmy mutacji lub zmian liczby kopii w innym allelu HABP2 i nie wykryliśmy żadnego z onkogenów somatycznych, które są powszechnie zmutowany w raku tarczycy. Dodatkowym wsparciem dla idei, że wariant G534E ma dominujący negatywny wpływ, są wyniki naszych testów transformacji komórek, autosomalny wzór dziedziczenia w opisywanej rodzinie oraz odkrycie, że prawie wszyscy członkowie rodziny posiadający ten wariant mieli nowotwory tarczycy; wyjątkami byli członkowie najmłodszego pokolenia.
Na podstawie naszych ustaleń pojawia się kilka pytań, które mogłyby zostać uwzględnione w przyszłych badaniach Czy członkowie rodzin dotkniętych chorobą, którzy są nosicielami wariantu G534E, ale mają jedynie małe guzki tarczycy lub brak klinicznych objawów choroby, poddawani są leczeniu tarczycy, aby zapobiec rozwojowi raka tarczycy. Czy nosiciele wariantu G534E w ogólnej populacji muszą przejść badania przesiewowe na obecność nowotworów tarczycy. Czy wariant G534E uwzględnia przypadki rodzinnego nieswoistego raka tarczycy w innych rodzinach lub pokrewnych i nadaje predyspozycje do innych nowotworów.
Podsumowując, nasze wyniki sugerują, że wariant HABP2 G534E jest genem podatności na rodzinnego nieswoistego raka tarczycy. Działa jako dominujący negatywny gen supresorowy guza. Należy zbadać jego potencjalną rolę jako genu podatności w innych nowotworach, a także jej dokładną rolę w inicjacji i progresji raka.
[patrz też: wzór bazetta, choroba erdheima chestera, cennik badań hormonalnych ]

Powiązane tematy z artykułem: cennik badań hormonalnych choroba erdheima chestera wzór bazetta