Inaktywacja mutacji PAPSS2 u pacjenta z przedwczesnym Pubarche

Sulfotransferaza dehydroepiandrosteronu (DHEA), znana jako SULT2A1, przekształca prekursor androgenu DHEA w nieaktywny ester siarczanu, DHEAS, zapobiegając w ten sposób konwersji DHEA do aktywnego androgenu. SULT2A1 wymaga 3 -fosfoadenozyno-5 -fosfosiarczanu (PAPS) dla aktywności katalitycznej. Zidentyfikowaliśmy złożone heterozygotyczne mutacje w genie kodującym ludzką syntazę PAPS 2 (PAPSS2) u dziewczynki z przedwczesnym pokwitaniem, nadmierną androgenizacją, bardzo niskim poziomem DHEAS i zwiększonym poziomem androgenów. Koinubulacja in vitro ludzkiego SULT2A1 i białek PAPSS2 typu dzikiego lub mutacji potwierdziła inaktywację mutacji. Te obserwacje wskazują, że niedobór PAPSS2 jest monogenną korowo-nadnerczową przyczyną nadmiaru androgenów.
Wprowadzenie
Hyperandrogenne brak owulacji jest główną cechą kliniczną zespołu policystycznych jajników, 1,2, która występuje u 5 do 15% kobiet i wiąże się ze zwiększoną częstością występowania zespołu metabolicznego.3-7 Sugerowano, że przedwczesny wzrost włosów łonowych u dziewcząt w wieku poniżej 8 lat, może być wczesnym objawem zespołu policystycznych jajników. 9 Przedwczesny przebieg choroby jest najczęściej objawem przedwczesnej adrenarche, 10 definiowanej przez wczesny wzrost poziomu nadnerczy. prekursor androgenu DHEA i jego ester siarczanowy, DHEAS, który jest najobficiej występującym steroidem w obiegu człowieka.
DHEA jest głównym prekursorem syntezy androgenów u kobiet.11,12 Nieskoniugowane cząsteczki DHEA można przekształcić bezpośrednio w androgeny, podczas gdy konwersja cząsteczek DHEAS do androgenów wymaga najpierw rozszczepienia grupy siarczanowej. Sulfation wydaje się dominującym kierunkiem interkonwersji między DHEA i DHEAS, 13 co sugeruje, że zwiększone zasiarczenie DHEA ograniczy ilość dostępnego DHEA do syntezy androgenów. Odwrotnie, upośledzone zasiarczenie zwiększy ilość dostępnego DHEA, a tym samym poziomów aktywnych androgenów.
SULT2A1 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za siarczanowanie DHEA, przekształcającym DHEA w DHEAS głównie w nadnercza i wątrobę. PAPS jest niezbędny dla wszystkich sulfotransferaz, w tym SULT2A1.14 U ludzi, PAPS jest syntetyzowany przez dwie izoformy PAPS syntaza, PAPSS1 i PAPSS2.14 Homozygotyczna mutacja PAPSS2, która została stwierdzona w dysplazji spondyloepimetafialzowej typu pakistańskiego (Online Mendelian Inheritance in Man [OMIM] number +603005), 15 jest uważana za spowodowaną przez upośledzone siarczanowanie proteoglikanów w chondrocytach z płytki wzrostowej .15-17
Poniżej przedstawiamy przypadek dziewczyny z nadmiarem androgenów, przedwczesnym pokwitaniem, hiperandrogeniczną bezochwotnością i poziomem DHEAS w surowicy poniżej granicy wykrywalności. Postawiliśmy hipotezę, że defekt w siarczanowaniu DHEA może wyjaśniać fenotyp.
Opis przypadku
8-letnia dziewczynka, córka nieobywatelskich rodziców pochodzenia tureckiego, została po raz pierwszy skierowana do oceny wzrostu włosów łonowych i pachowych, które rozpoczęły się 2 lata wcześniej. Rozwój włosów łonowych sklasyfikowano jako stadium 4 Tannera, a rozwój piersi jako stadium 2 Tannera. Ciśnienie krwi było normalne przy 115/85 mm Hg. Wiek kości został przyspieszony (12 lat, zgodnie z klasyfikacją Greulicha i Pyle a)
[przypisy: poradnia szajnochy, lekarstwo na bielactwo, skierowanie na zabiegi fizjoterapeutyczne ]

Powiązane tematy z artykułem: lekarstwo na bielactwo poradnia szajnochy skierowanie na zabiegi fizjoterapeutyczne