Inaktywacja mutacji PAPSS2 u pacjenta z przedwczesnym Pubarche ad 7

Paternowo odziedziczona mutacja T48R znajduje się w bezpośrednim sąsiedztwie struktury pętli P w domenie kinazy APS, regionu zidentyfikowanego jako krytyczny dla aktywności enzymatycznej26. Wykryliśmy resztkową aktywność około 6% dla tego mutanta, co może być wystarczające do wyjaśnienia różnica w nasileniu fenotypu kości między naszym pacjentem a pakistańską rodziną. Nie ma dostępnych informacji na temat zaawansowania kostnego lub potencjalnego fenotypu nadmiaru androgenu u pakistańskich krewnych, ponieważ dotknięci nim pacjenci mieszkają na granicy pakistańsko-afgańskiej, obszaru trudnego do zdobycia; zespół badawczy15 miał ograniczony dostęp do członków rodziny płci żeńskiej (Cohn DH, University of California w Los Angeles: komunikacja osobista). Dlatego u chorych kobiet nie można było stwierdzić fenotypu klinicznego dotyczącego objawów nadmiaru androgenów. Matka naszego pacjenta, heterozygotyczny nosiciel całkowicie inaktywującej mutacji R329X, opisała historię sugerującą łagodny zespół policystycznych jajników, chociaż nie przeprowadzono formalnych badań endokrynologicznych u żadnego z rodziców. W związku z tym brakuje informacji na temat biochemicznego fenotypu heterozygotycznych nosicieli mutacji PAPSS2.
Dlaczego wszechobecnie wyrażany PAPSS1 nie może zrekompensować utraty aktywności PAPSS2 jest nieznany. Jednakże, ponieważ poprzednie badania in vitro wykazały, że skuteczność katalityczna PAPSS2 jest 10 do 15 razy większa niż w przypadku PAPSS1,22, spekulujemy, że sam PAPSS1 może nie dostarczyć wystarczających ilości PAPS w tkankach z wysoką szybkością siarczanowania, taką jak nadnercza i wątroba. Rzeczywiście, wykazaliśmy, że ekspresja mRNA PAPSS2 w nadnerczach i wątrobie jest znacznie wyższa niż ekspresja PAPSS1. Ponadto doniesiono, że PAPSS1 jest w przeważającej mierze jądrowy, podczas gdy PAPSS2 wydaje się być głównie cytozolem 27; ta różnica w subkomórkowej kompartmentalizacji może wyjaśniać zróżnicowane działanie PAPSS1 i PAPSS2 na cytozolowe SULT2A1.
Podsumowując, odkryliśmy defekt molekularny związany z nadmiarami androgenów – mutacje inaktywujące w enzymie donorowym siarczanu PAPSS2 – który podkreśla kluczową rolę siarczanowania DHEA w regulacji syntezy androgenów u ludzi. U naszego pacjenta nadmiar androgenów przejawiał się jako przedwczesny stan łonowy, a później jako hirsutyzm, trądzik i wtórny brak miesiączki, co najwyraźniej spełnia obecne kryteria diagnostyczne dla zespołu policystycznych jajników.1,2 Jednak diagnoza ta jest wykluczeniem; nasze dane pokazują, że niedobór PAPSS2 powinien zostać dodany do listy zdefiniowanych przyczyn nadmiaru androgenów, które należy wykluczyć przed zdiagnozowaniem zespołu policystycznych jajników. Konieczne będą przyszłe badania w celu określenia częstości i konsekwencji funkcjonalnych wariantów sekwencji PAPSS228 w dobrze scharakteryzowanych kohortach pacjentów z przedwczesnym pokwitaniem i zespołem policystycznych jajników w celu dalszego zdefiniowania roli siarczkowania PAPSS2 i DHEA w tych zaburzeniach nadmiaru androgenu.
[więcej w: guzek na palcu u ręki, choroba erdheima chestera, lek na owsika bez recepty ]

Powiązane tematy z artykułem: choroba erdheima chestera guzek na palcu u ręki lek na owsika bez recepty