Inaktywacja mutacji PAPSS2 u pacjenta z przedwczesnym Pubarche ad 6

Wyniki testu potwierdziły inaktywujący charakter mutacji, bez wykrywalnej aktywności dla R329X lub S475X i tylko niewielką resztkową aktywność dla T48R (6,0 . 0,6% aktywności PAPSS2 typu dzikiego) (Figura 2C). Analiza strukturalna wykazała, że obie mutacje nonsensowne powodują znaczne obcięcie domeny sulfurylazy ATP, podczas gdy mutacja missens T48R wpływa na domenę kinazy APS białka PAPSS2 (figura 2D). Dyskusja
Zidentyfikowaliśmy złożone mutacje heterozygotyczne w PAPSS2, które z dużym prawdopodobieństwem stanowią nową monogenną korowo-nadnerczową przyczynę nadmiaru androgenów. PAPSS2 koduje ludzką syntazę PAPS 2, która generuje PAPS, donor siarczanu wymagany do sulfonowania DHEA do DHEAS przez sulfotransferazę DHEA (SULT2A1) .14 U ludzi, DHEAS jest najobficiej występującym w obiegu steroidem. Jednak tylko nieskoniugowany DHEA może być karmiony bezpośrednio do syntezy androgenów, co następuje poprzez szybką konwersję do androstenodionu poprzez aktywność dehydrogenazy 3.-hydroksysteroidowej, a następnie dalszą konwersję do aktywnego androgenu testosteronu i 5.-dihydrotestosteronu. Nasze obserwacje podkreślają kluczową rolę siarczanowania DHEA jako strażnika syntezy ludzkiego androgenu, pokazując, że upośledzone siarczanowanie DHEA zwiększa pulę DHEA dostępną do konwersji do aktywnych androgenów, powodując w ten sposób nadmiar androgenów. Odkrycia te rodzą pytania dotyczące praktyki stosowania wysokich poziomów androstendionu w celu zdefiniowania hiperandrogenizmu jajników i wysokiego poziomu DHEAS w celu zdefiniowania hiperandrogenizmu nadnerczy2-6 – praktyki, która błędnie zaklasyfikowałaby naszego pacjenta jako posiadającego nadmiar androgenów pochodzenia jajnikowego, nawet jeśli zaburzenie obejmuje defekt w siarczanowaniu nadnerczy.
Obecność PAPS jest warunkiem wstępnym dla skuteczności katalitycznej we wszystkich reakcjach sulfonowania, w tym w przypadku proteoglikanów, dla których siarczanowanie jest kluczowym procesem w tworzeniu macierzy zewnątrzkomórkowej, a zatem w rozwoju i rozwoju kości. Homozygotyczna mutacja PAPSS2 (S475X) została zidentyfikowana w dużym pokroju pakistańskim dotkniętym dysplazją spondyloepimetafialną, typem pakistańskim, 15 objawiającym się nieproporcjonalnie niskim wzrostem związanym z krótkimi, wygiętymi kończynami dolnymi, powiększonymi stawami kolanowymi, kifoskoliozą i uogólnioną brachydacytą.24 Chondroityna 6 O-sulfotransferaza wymaga PAPS dla aktywności katalitycznej; mutacje w CHST3, genie, który koduje 6-O-sulfotransferazę chondroityny, powodują dysplazję spondyloepifuzji, typ Omanu.25 Niektóre cechy fenotypu kostnego u naszego pacjenta przypominają obserwowane w dysplazji spondyloepimetafialnej, typu pakistańskiego, 15 chociaż zmiany w kości były łagodniejsze w naszym pacjencie i nie było zmian kości długich lub kości śródręczno-oczodołowej. Nadmiar androgenów u naszego pacjenta był prawdopodobnie związany z przyspieszeniem wieku kostnego. Jednak brak zrywu wzrostowego w okresie dojrzewania, obniżona końcowa wysokość i zwiększony stosunek wysokości siedzącej do wysokości stojącej bardziej prawdopodobnie odzwierciedlają dysplazję kości.
Pacjenci dotknięci chorobą w pakistańskiej rodzinie 15 byli homozygotyczni pod względem dezaktywacji mutacji S475X. Dziedziczna odziedziczona mutacja R329X u naszego pacjenta skutkuje przedwczesnym skróceniem domeny sulfurylazy ATP, co powoduje, że PAPSS2 jest pozbawiony aktywności, co pokazano in vitro
[podobne: guzek na palcu u ręki, przychodnia vita, badanie u lekarza medycyny pracy jak wygląda ]

Powiązane tematy z artykułem: badanie u lekarza medycyny pracy jak wygląda guzek na palcu u ręki przychodnia vita